2015 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
14J11303
|
|---|
| Research Institution | Nagoya University |
|---|
Principal Investigator |
前原 知明 名古屋大学, 創薬科学研究科, 特別研究員(DC1)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-25 – 2017-03-31
|
| Keywords | テトロドトキシン / 実用的全合成 / 電位依存性ナトリウムチャネル / 誘導体合成 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究はテトロドトキシンの最も短工程で大量合成可能な合成経路の確立、およびテトロドトキシンの誘導体合成を目的として行う。テトロドトキシンは電位依存性ナトリウムチャネルを選択的に阻害する作用があることが知られている。しかしながらその詳細な分子機構は明らかにされておらず、化学合成による標識を施した誘導隊の合成が望まれている。現在までに4例の全合成が報告されているがそれらは大量合成が困難であり、また誘導体合成が可能な柔軟な合成経路とは言えない。そこで私は大量合成可能で、かつ誘導体合成を視野に入れた合成経路の確立を目指し研究に着手した。
採用2年目においては1年目で得られた知見を活かし、テトロドトキシンのラセミ体全合成を達成した。また、合成序盤において不斉反応を適用することで、ラセミ体の合成中間体を単一の光学異性体として合成することに成功し、形式的な不斉全合成も達成した。本年度は、まず光学的に純粋なテトロドトキシンの全合成と、その合成経路の更なる短工程化および最適化を検討する予定である。
また、合成終盤において誘導体合成へと展開可能な中間体を得ることに成功した。その中間体を種々変換し、テトロドトキシンの新規誘導体を多数合成する計画である。テトロドトキシンが作用する電位依存性ナトリウムチャネル(Nav)は興奮性神経細胞における活動電位の発生と伝導において中心的な役割を果たし、痛み、筋収縮などと関わりが深いことが明らかとされている。Navは9つのサブタイプが知られており、それぞれの発現場所と薬理学的作用が異なっている。つまりサブタイプ特異的な分子を合成することができれば、新規医薬品の創出へ大きく貢献することができる。そこで私は、テトロドトキシンの誘導体の活性評価を行い、特定のサブタイプへ選択性の高い分子の設計を繰り返すことで、サブタイプ特異的なテトロドトキシン誘導体の合成を検討する。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
採用2年目の計画は、テトロドトキシンのラセミ体での全合成を達成することであった。申請者は当初の計画を達成するだけではなく、誘導体合成へと展開可能な中間体の合成も達成した。現在は活性評価に向けて共同研究先と準備を行っている。以上の理由より、当初の計画以上に進展していると考えている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
まず、光学活性体のテトロドトキシンの合成を完了する。より効率的な合成経路へ仕上げるために短工程化についても検討を行う。
その後、様々な誘導体の合成を行い、それらの活性を評価する。置換基や立体化学の違いによって活性が異なる場合には、より選択性の高い分子を設計し、医薬品候補化合物の創出を達成したいと考えている。
|
