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2016 Fiscal Year Annual Research Report

(-)-テトロドトキシンの合成研究

Research Project

Project/Area Number 14J11303
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

前原 知明  名古屋大学, 創薬科学研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2014-04-25 – 2017-03-31
Keywords実用的合成 / 類縁体合成 / 全合成 / ケミカルバイオロジー
Outline of Annual Research Achievements

テトロドトキシン(TTX)はフグ毒として知られる海洋性アルカロイドであり、Navを強力かつ選択的に阻害する。哺乳類のNavには、10個のサブタイプ(Nav1.1-1.9、Navx)が存在し、それぞれ発現時期や組織および薬理学的役割は異なっている。また、そのうちTTXはNav1.1,1.2,1.3,1.4,1.6,1.7を阻害すること、TTXの構造類縁体である4,9-anhydroTTXはNav1.6を選択的に阻害することが明らかとされている。それゆえにTTXは、わずかな構造変換によって活性に大きな違いを生み出せる可能性を秘めており、TTXを基盤としたNavの研究が期待できる。しかし、TTXは小分子ながら非常に多くのヘテロ原子が密集した複雑な構造を有しているため、TTXから半合成によって構造類縁体を供給することは極めて困難である。そこで我々は、類縁体の合成も見据えたTTXの実用的な合成経路の確立を目指し、研究に着手した。
採用2年目においてはTTXの不斉全合成を達成した。採用3年目では合成経路の短工程化と反応条件の最適化を行い、TTXの効率的で、かつ大量合成可能な合成経路を確立した。続いて、合成終盤の中間体を用いて、天然物である11-norTTX-6-(R)-olと4,9-anhydro-11-norTTX-6-(R)-olに加え、その他8種類の構造類縁体の全合成を達成した。これによりTTXの構造類縁体にも適用可能な合成経路の確立、ならびにTTXを基盤としたケミカルバイオロジー研究の土台作りを完了した。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (6 results)

All 2017 2016

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Total Synthesis of (-)-Tetrodotoxin and 11-norTTX-6(R)-ol2017

    • Author(s)
      Tomoaki Maehara, Keisuke Motoyama, Tatsuya Toma, Satoshi Yokoshima, and Tohru Fukuyama
    • Journal Title

      Angewandte Chemie International Edition

      Volume: 56 Pages: 1549–1552

    • DOI

      10.1002/anie.201611574

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] BIN1 regulates BACE1 intracellular trafficking and amyloid-β production2016

    • Author(s)
      Toji Miyagawa, Ihori Ebinuma, Yuichi Morohashi, Yukiko Hori1, Mee Young Chang, Haruhiko Hattori, Tomoaki Maehara, Satoshi Yokoshima, Tohru Fukuyama, Shoji Tsuji, Takeshi Iwatsubo, George C. Prendergast, and Taisuke Tomita
    • Journal Title

      Human Molecular Genetics

      Volume: 25 Pages: 2948-2958

    • DOI

      10.1093/hmg/ddw146

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] (-)-テトロドトキシンの全合成2016

    • Author(s)
      前原 知明、本山 敬祐、藤間 達哉、横島 聡、福山 透
    • Organizer
      第34回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Place of Presentation
      つくば
    • Year and Date
      2016-11-30 – 2016-12-02
  • [Presentation] 局所麻酔薬の結合機構の解明を目指した候補化合物の探索と評価2016

    • Author(s)
      芳賀ゆかり、下村 拓史、前原 知明、藤間 達哉、福山 透、藤吉 好則、入江 克雅
    • Organizer
      第38回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2016-11-17 – 2016-11-18
  • [Presentation] (-)-テトロドトキシンの全合成2016

    • Author(s)
      前原 知明、本山 敬祐、藤間 達哉、横島 聡、福山 透
    • Organizer
      第47回 中部化学関係学協会支部連合秋季大会
    • Place of Presentation
      豊橋
    • Year and Date
      2016-11-05 – 2016-11-06
  • [Presentation] (-)-テトロドトキシンの全合成2016

    • Author(s)
      前原 知明、本山 敬祐、藤間 達哉、横島 聡、福山 透
    • Organizer
      第58回天然有機化合物討論会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2016-09-14 – 2016-09-16

URL: 

Published: 2018-01-16  

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