2015 Fiscal Year Annual Research Report
ヒトＴ細胞共刺激分子ＣＤ２６を分子標的とした新規免疫制御療法の開発に関する研究
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14J12067
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
波多野 良 順天堂大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2014-04-25 – 2017-03-31
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| Keywords | CD26 / CD26/DPPIV / IL-26 / T細胞 / 共刺激 / ヒト免疫 / 慢性炎症 / Caveolin-1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
CD26分子はマウスT細胞では共刺激分子として機能しないことから、in vivoでCD26分子標的治療薬の有効性を評価するにはマウスではなくヒトT細胞を用いた病態モデルの確立が不可欠である。非致死量のX線を照射したNOGマウスにヒト臍帯血単核球を移入すると緩やかな体重減少と脱毛が起こり、肺ではコラーゲンの堆積が増加し閉塞性細気管支炎の様相を呈する。この異種慢性移植片対宿主病(GVHD)様モデルにおいて、肺や皮膚においてIL-26の発現が増強しており、Cav-Ig(CD26のリガンドであるcaveolin-1とヒトIgG-Fcの融合蛋白)或いはヒト化CD26抗体を投与してCD26共刺激を阻害することで、IL-26産生が顕著に抑制されることを明らかにした。このことからin vivoにおいてCD26共刺激がIL-26産生誘導に深く関与していることが予想される。
IL-26はヒトTh17細胞から特に産生されるサイトカインで関節リウマチや炎症性腸疾患、乾癬などの難治性免疫疾患への関与が報告されているが、マウスで欠損している遺伝子であることから未解明な点も多く、発現誘導機構に関しても詳細は明らかになっていない。そこで、IL-26が関与すると考えられる慢性炎症疾患の新規治療法開発を目的として、CD26共刺激によるIL-26産生誘導メカニズムの解明と、IL-26の中和活性を有する新規単クローン抗体の開発に取り組んでいる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の主な研究目的であった、in vivo病態モデルにおけるヒト化CD26抗体の発症予防効果および治療効果の解析を行った結果、異種慢性GVHD様モデルにおいてヒト化CD26抗体やCav-IgによるCD26共刺激阻害によってIL-26の産生が顕著に抑えられることを見出した。このことからCD26共刺激阻害薬の治療効果の一つとしてIL-26産生阻害作用が考えられ、CD26共刺激によるIL-26産生誘導機構の詳細を明らかにするとともに、IL-26を標的とした分子標的治療薬の開発にも取り組んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
CD26共刺激によるIL-26産生誘導メカニズムの解明と、IL-26の中和活性を有する新規単クローン抗体の開発を行い、IL-26産生誘導シグナルを標的としたIL-26産生阻害薬やIL-26中和抗体の治療効果をin vivoで検討する。これらの研究により、CD26またはIL-26を分子標的とした難治性慢性炎症疾患の新規治療法の開発を目指す。
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