2014 Fiscal Year Annual Research Report
ピロリジン系天然物の全合成研究においてＣ（ｓｐ３）－Ｈ直接官能基化を用いる新戦略
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14J12384
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
吉岡 駿 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2014-04-25 – 2017-03-31
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| Keywords | 天然物 / 全合成 / 官能基導入 / ラクタシスチン / プロテアソーム / 光反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
有機化合物に普遍的に存在する炭素―水素(C-H)結合を直接的に炭素―炭素(C-C)結合に変換する手法は、効率的な炭素骨格構築に有用であるばかりでなく新たな合成戦略を可能とする。本研究では、C-H直接官能基化を鍵反応に用いたピロリジン系天然有機化合物の新規合成戦略の確立を目的としている。平成26年度はラクタシスチンの合成研究を行い、全合成を達成した。
ラクタシスチンは放線菌より単離された天然物であり、20Sプロテアソームを選択的に阻害することが知られている。分子量400に満たない小分子ながら、ガンマラクタム骨格上の四置換炭素を含む4連続不斉炭素を有する。重要な生物活性と興味深い構造的特徴から、ラクタシスチンの合成研究は盛んに行われてきた。申請者は、C-H直接官能基化を用いることで全く新規の合成経路を確立することが可能であると考えた。
市販の(S)-ピログルタミノールを出発原料とし、C-Hアルキニル化によって5位四置換炭素を構築した。導入したアルキンをジケトンへ変換後、Norrish-Yang光環化を経て9位のC-Hアシル化を行った。以上の化学・立体選択的なC-H結合の直接変換反応により、ラクタシスチンの重要中間体の合成に成功した。この中間体から13工程の変換にて、ラクタシスチンの全合成を達成した。本成果は、C-H直接官能基化が天然有機化合物の効率的合成に有用であることを示した点で重要である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
C-H結合の直接官能基化反応における化学・立体選択性についての知見を得ることができた。また、それらを天然物であるラクタシスチンの全合成に応用することに成功し、研究目的の一部を達成することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
C-H直接官能基化を基盤とする合成戦略を、海洋天然化合物サリノスポラミドAに適用する予定である。サリノスポラミドAはラクタシスチンと同様に20Sプロテアソーム阻害活性を示すことが知られ、多発性骨髄腫治療薬の候補化合物として注目されている。
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