2015 Fiscal Year Annual Research Report
ポリコーム群遺伝子Ｅｚｈ２の造血腫瘍発症におけるメカニズム解析
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14J40024
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
望月 牧子 千葉大学, 医学研究院, 特別研究員(RPD)
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| Project Period (FY) |
2014-04-25 – 2017-03-31
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| Keywords | ポリコーム群遺伝子 / 造血器腫瘍 / 骨髄異形成症候群 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Ezh2コンディショナル欠損マウス骨髄細胞をレシピエントマウスに移植後、Ezh2を欠損させることにより、造血特異的Ezh2欠損マウスを作成し、その造血の長期観察を行った。その結果、Ezh2欠損後10カ月前後でマウスは造血器腫瘍を発症した。一部T-ALLも発症したが、骨髄球系腫瘍が主であり、CMMLを含むMDS/MPN様病態が多く、次いでMDSが認められた。この結果は、患者検体でのEZH2変異の頻度と合致するものであった。また、Ezh2欠損マウスはコントロールに比較して血小板数が増加する傾向を示したが、長期観察後にさらに増加する個体が20-30%で認められた。
Ezh2の機能欠損による造血疾患形成のメカニズムを理解するため、Ezh2欠損MDSマウスのLSK細胞を用いて網羅的遺伝子発現解析を行ったところ、Ezh2欠損に伴うH3K27me3の減少によって多くの遺伝子発現の脱抑制が認められたが、造血幹細胞においてプロモーターが相反するヒストン修飾（H3K27me3とH3K4me3）でマークされるいわゆるbivalent遺伝子群は、その抑制状態が維持されていることが認められた。Bivalent関連遺伝子は分化制御遺伝子を多く含むこと、またEzh1を含むPRC2複合体(Ezh1-PRC2)が修飾に寄与していることがES細胞の解析から示されていることから、Ezh2欠損を部分的にEzh1が代償しているものと予測し、クロマチン免疫沈降シークエンス(ChIP-Sequence)を行ったところ、Ezh2欠損により一度減少したH3K27me3修飾が多くの遺伝子プロモーターで部分的あるいは完全に回復することが確認された。さらにEzh1/Ezh2ダブルノックアウトマウスを作成して骨髄移植を行うとEed欠損マウスと同様に骨髄長期再構築は完全に失われた。したがって、Ezh2の機能欠損による造血器腫瘍の形成にはEzh1の発現が必須であることが示唆された。
これらの結果を論文にまとめ、本年度Blood誌に掲載した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究結果を論文にまとめ、掲載した。
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| Strategy for Future Research Activity |
更なる造血器腫瘍の形成メカニズムに迫るべく、確立した系を利用して研究を進めてゆく。
また、新たに他のヒストン修飾分子のノックアウトマウスを利用して造血器腫瘍での機能解析を始める。
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[Journal Article] Ezh2 regulates the Lin28/let-7 pathway to restrict activation of fetal gene signature in adult hematopoietic stem cells2016
Author(s)
Oshima M, Hasegawa N, Mochizuki-Kashio M, Muto T, Miyagi S, Koide S, Yabata S, Wendt GR, Saraya A, Wang C, Shimoda K, Suzuki Y, Iwama A.
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Journal Title
Exp Hematol
Volume: 44(4)
Pages: 282-296
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Non-Lethal Ionizing Radiation Promotes Aging-Like Phenotypic Changes of Human Hematopoietic Stem and Progenitor Cells in Humanized Mice.2015
Author(s)
Wang C, Oshima M, Sashida G, Tomioka T, Hasegawa N, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Kusunoki Y, Kyoizumi S, Imai K, Nakachi K, Iwama A.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 10(7)
Pages: e0132041
DOI
Open Access
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[Journal Article] Compromised hematopoiesis and increased DNA damage following non-lethal ionizing radiation of a human hematopoietic system reconstituted in immunodeficient mice2015
Author(s)
Wang C, Nakamura S, Oshima M, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Osawa M, Kusunoki Y, Kyoizumi S, Imai K, Nakachi K, Iwama A.
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Journal Title
Int J Radiat Biol
Volume: 91(8)
Pages: 687
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Comprehensive analysis of histone H3 methylation on lysine 27 and 36 during Hematopoiesis2015
Author(s)
Makiko Mochizuki-Kashio, Kazumasa Aoyama, Goro Sashida, Motohiko Oshima, Takahisa Tomioka, Tomoya Muto, Changshan Wang, Kiyoe Ura, Atsushi Iwama
Organizer
International Symposium on Chromatin Stracture, Dynamics, and Function
Place of Presentation
淡路夢舞台国際会議場（兵庫県淡路市）
Year and Date
2015-08-23 – 2015-08-26
Int'l Joint Research
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