2015 Fiscal Year Annual Research Report
交感神経系刺激応答の性差に関わる心血管シグナル調節機構の網羅的解析
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14J40079
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
児玉 昌美 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 特別研究員(RPD)
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2014-04-25 – 2017-03-31
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| Keywords | 心室筋イオンチャネル / 活動電位調節 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
交感神経系刺激による活動電位調節に重要な心室筋イオンチャネル（IKsチャネルおよびICa,Lチャネル）のチャネル機能の発達変化と性差に着目し、交感神経系刺激応答の新規関連因子・分子機構を同定するという本研究の目的のため、IKsチャネルについては、ヒトIKsチャネルを心筋特異的に強制発現するトランスジェニックマウスを用いて、IKsチャネルを含む分子複合体を免疫沈降によって精製し、分子複合体の構成因子を質量分析によって同定したところ、心筋細胞の興奮終焉期のCaシグナルに関わる因子が多く含まれており、IKsチャネルと相互作用する可能性が示された。
マウスについては、IKsチャネルそのものの発現量が発達に応じて変化する上、IKsチャネルと心筋細胞の興奮終焉期のCaシグナル関連因子との相互作用が明らかにできれば、発達変化や性差を超えて、心臓の正常なポンプ機能の維持において普遍的な概念であり、不整脈の発症メカニズムにおいても非常に重要であることから、これらの相互作用を重点的に研究した。
まず、初めて相互作用を検出したのが強制発現系のトランスジェニックマウスを用いた実験系であったことから、野生型のモルモット、イヌで両者の相互作用を確認し、生理条件下において両者が相互作用していることを確認した。
また、IKsチャネルの細胞質内領域の融合タンパク質を用いてプルダウンアッセイを行い、相互作用に必要な領域を同定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の研究計画においては、心室筋イオンチャネルのチャネル機能の発達変化と性差に着目し、交感神経系刺激応答の新規関連因子・分子機構を網羅的に解析することを目的としていたが、研究を通じて、心筋興奮終焉期における電気とCaの両シグナルの共役という、より普遍的な概念に通じる事象がある可能性を見出した。予期していた事象よりはるかに重要度の高い事象であると考えたため、現在は重点的に研究を行っている。研究対象が具体化したことによって、研究手法がより明確になったため、研究そのものは効率化できていると評価する。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究で見出した、IKsチャネルと心筋細胞の興奮終焉期のCaシグナル関連因子との相互作用が、生物種を超えて、野生型の心筋細胞で確認されたことから、残る一番の課題は、相互作用がどのようにチャネル機能を調節しているかである。今後は、パッチクランプ法を用いて相互作用の生物学的意義を検証する。
また、相互作用に関わる領域を同定できたことから、遺伝性のチャネル病との相関を調べ、不整脈の発症メカニズムの解明につなげたい。
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Research Products
(3 results)
