2007 Fiscal Year Annual Research Report
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15002002
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
清野 進 Kobe University, 医学系研究科, 教授 (80236067)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
横井 伯英 神戸大学, 医学系研究科, 科学技術研究員 (70311610)
柴崎 忠雄 神戸大学, 医学系研究科, 助教 (00323436)
岩永 敏彦 北海道大学, 医学研究科, 教授 (10160128)
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| Keywords | 糖尿病 / シグナル伝達 / 発生・分化 / インスリン分泌 / 遺伝子 / バイオイメージング |
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| Research Abstract |
(課題1)膵β細胞発生・分化過程におけるインスリン分泌機能発現機構の解明
(1)膵腺房細胞がin vitroでインスリン分泌細胞へ分化転換するにはPI3キナーゼの活性化が必須であること、カドヘリン依存性細胞間接着が重要であることを明らかにした。(2)マウス膵臓から長期に培養可能な未分化細胞を単離した。この細胞にある種の転写因子を導入するとインスリン等のホルモンの発現が誘導されたことから、前駆細胞である可能性を示唆した。
(課題2)成熟膵β細胞におけるインスリン分泌機能統合機槽の解明
(1)Epac2 FRETプロープを用いた解析から、Epac2はcAMP以外の刺激でも活性化され、インスリン分泌を誘導することを示唆した。(2)Epac2 はRap1を介してcAMPによって増強されるインスリン分泌顆粒の膜融合の第1相を担うことが明らかにした。また、インスリン分泌顆粒動態のコンピューターシミュレーションモデルを作製し、Epac2/Rap1はインスリン分泌顆粒プールを増加させ、インスリン分泌を増強することを示唆した。(3)Epac2と相互作用するRim2はインスリン分泌顆粒動態を制御することで、インスリン分泌に関与することを示した。
(課題3)個体レベルにおけるインスリン分泌制御機構の解明
Noc2は腸管内分泌K細砲にも発現し、GIP分泌顆粒に局在することを示した。またNoc2欠損マウスにおいてK細胞からのGIP分泌が障害されていることを明かにした。K_ATPチャネル欠損マウスではcAMP存在下でのみグルコースによるインスリン分泌応答が誘導され、さらにこのメカニズムにはcAMPとATpによって制御される新たなイオンチャネルが関与することを示唆した。
(課題4)インスリン分泌システムの破綻による病態解析
(1)新規ホメオドメイン型転写因子Otx3欠損マウズは糖尿病モデルAy/aマウスの糖尿病に対し抵抗性であること、肥満や糖尿病の発症に寄与するAgrpの作用発現にOtx3の作用が必要であることを明かにした。(2)日本人1型糖尿病患者の病態発症に関与すると考えられるCBLB遺伝子の変異を同定した。また新規糖尿病モデルSDTラットにおける主要な遺伝子座を同定した。
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