糖尿病合併症家系図の構築と糖尿病合併症候補遺伝子の検索

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15012228
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 柏木 厚典 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (20127210)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 荒木 信一 滋賀医科大学, 医学部, 医員 ; 古家 大祐 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (70242980) ; 羽田 勝計 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (60164894) ; 前田 士郎 滋賀医科大学, 理化学研究所・遺伝子多型研究センター, チームリーダー (50314159)
• Keywords: 糖尿病 / 糖尿病合併症 / 糖尿病性腎症 / 遺伝子多型 / 家計図 / 白血球DNA

Research Abstract

糖尿病合併症は、単一遺伝子異常疾患ではなく、複数の遺伝子異常+環境因子との組み合わせによる多因子疾患であると考えられる。本研究は、大規模関連研究に加え、長期前向き経過観察研究ならびに家系図の構築とそのベータベースを利用した遺伝子解析法を組み合わせることで糖尿病合併症感受性遺伝子を同定することを目的とし、平成12年度より継続して実施している。既に1995年より開始している滋賀医科大学経過外来を受診され、本研究に同意・登録されている対象患者(総数837名)の経年的臨床データの蓄積と正確な病期分類に基づいた合併症診断、DNAの採取・保存を本年度も実施した。さらに本年度は、新斥に100名の新規患者の登録を行った。合併症感受性遺伝子の同定として、(1)Aldose reductase遺伝子のプロモーター領域に存在するC-106T多型(2)アポリポ蛋白E遺伝子のε2対立遺伝子(3)TGF-β1遺伝子のプロモーター領域に存在するC-509T遺伝子多型(投稿中)が腎症と関連することを報告した。また、新たな腎症感受性候補遺伝子を探索するため、糖尿病モデル動物(db/dbマウス)とコントロールマウス(db/mマウス)の腎組織よりmRNAを抽出し、、DNA microarray法を用いて腎症の発症経過に伴い発現量が増減する遺伝子発現プロファイルを作成した。さらに、ともに糖尿病に罹患している同胞間で糖尿病性腎症を発症している者と、長期にわたる糖尿病罹病にもかかわらず腎症を発症していない同胞対(腎症罹患不一致同胞対)から採取したリンパ球をEB virusを用いて不死化し、高糖濃度条件下培養にて腎症罹患不一致同胞対間で発現量の異なる遺伝子の発現プロファイルを作成するための基礎検討を行った。

Research Products

• [Publications] Makiishi T, Araki S, Koya D, Maeda S, Kashiwagi A, Haneda M.: "C-106T polymorphism of the aldose reductase gene is associated with diabetic nephropathy and erythrocyte aldose reductase content in Japanese subjects with type2 diabetes mellitus."American Journal of Kidney Disease. 42・5. 943-951 (2003)
• [Publications] Araki S, Koya d, Makiishi T, Sugimito T, Isono M, Kikkawa R, Kashiwagi A, Haneda M: "APOE polymorphism and the progression of diabetic nephropathy in Japanese subjects with type 2 diabetes : results of a prospective observational follow-up study."Diabetes Care. 26・8. 2416-2420 (2003)