APP複合体によるβ-アミロイド生成調節機構とAD病態における機能

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15016002
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 鈴木 利治 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (80179233)
• Keywords: APP / Alcadein / X11L / アルツハイマー病 / β-アミロイド / 神経変性 / プレセニリン

Research Abstract

APPはアルツハイマー病発症原因因子とされているβ-アミロイド(Aβ)の前駆体タンパク質である。APPは一回膜貫通型の膜タンパク質であり、APPの細胞内輸送・代謝過程でAβは生成される。AβはAPP細胞外のβ-サイトで切断され、生成したCTFβが続いて膜内でγ-サイトの切断を受けることにより産生する。研究代表者は、APPは神経細胞では細胞質タンパク質であるX11Lを介して、新規膜タンパク質Alcadeinと三量体を形成していることを明らかにした。三量体を形成しているAPPの代謝は安定しておりAβの生成量は抑制されている。この分子機構を明らかにする目的で、細胞に人為的にCTFβを発現させ、X11LおよびAlcadeinがγ-切断を抑制するかどうかを解析した。その結果、X11Lは酵素(γ-セクリターゼの必須構成因子プレセニリン[PS])と基質(CTFβ)の相互作用を阻害し、その結果Aβ生成量が抑制されることを解明した。AlcadeinがX11Lに結合すると、X11LのCYFβへの結合は強まり、PSとCTFβの相互作用は一層強く阻害され、Aβ生成量はさらに低下した。これらの結果は、神経細胞で三量体を形成して代謝的に安定なAPPが、なんらかの理由で三量体が崩壊するとAβの産生が増加する事を示した。AD患者脳の病理標本をAPPおよびAlcadeinの抗体で染色した結果、老人斑周辺の腫大神経突起部にAPPとAlcadeinが蓄積していることが明らかになり、AD発症機構とAlcadeinの関連性を示すことができた。

Research Products

• [Publications] Inomata, H., 略, Suzuki, T., 略: "A scaffold protein JIP-1b enhances amyloid precursor protein phosphorylation by JNK and its association with kinesin light chain 1"J.Biol.Chem.. 278. 2946-22955 (2003)
• [Publications] Sumioka, 略, Suzuki, T.: "XB51 isoforms mediate Alzheimer's? -amyloid peptide production by X11L-dependent and -independent mechanisms."Biochem.J.. 374. 261-268 (2003)
• [Publications] Araki, Y., 略, Suzuki, T.: "Novel cadherin-related membrane proteins, Alcadeins, enhance the X11-like protein mediated stabilization of amyloid? -protein precursor metabolism."J.Biol.Chem.. 278. 49448-49458 (2003)
• [Publications] Sawamura, N., 略, Suzuki, T., 略: "Modulation of amyloid precursor protein cleavage by cellular Sphingolipids."J.Biol.Chem.. (in press). (2004)
• [Publications] 多留偉功, 中矢正, 鈴木利治: "「タンパク質の構造変化・代謝異常と神経変性疾患」わかる実験医学シリーズ「タンパク質がわかる」"羊土社. 132(6) (2003)