環状過酸化物N-89とクロロキンが接合した抗マラリア薬の創製

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15019060
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 野島 正朋 大阪大学, 大学院・工学研究科, 教授 (80029181)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 益山 新樹 大阪大学, 大学院・工学研究科, 助教授 (30157218)
• Keywords: 抗マラリア剤 / 有機環状過酸化物 / 1,2,6,7-テトロキソカン / 水溶性付与分子設計 / クロロキン骨格との接合 / 環状過酸化物アミン誘導体 / 蛍光発光 / 二価鉄による還元挙動

Research Abstract

我々の開発した新規脂溶性環状過酸化物1,2,6,7-tetraoxaspiro[7.11]]nonadecane N-89および4-位に6-hydroxyhexyl基を持つN-251は、多剤耐性マラリアに感染したマウスを、腹腔内投与(i.p.)あるいは経口投与(p.o.)で完治させることの出来る化合物と評価されている。この成果をもとに、我々は前年度、N-89を基本骨格とし、カルボキシル基を水溶性置換基とする様々な抗マラリア剤の開発に成功した。一方、古典的抗マラリア剤であるクロロキンはマラリアに感染した赤血球内に選択的に取り込まれることが知られている。そこで本年度は、両者の特性を生かした新規抗マラリア剤の開発を目指して、N-89とクロロキン骨格が接合した化合吻およびその類縁隊を設計・合成し、その抗マラリア特性を明らかにすることを試みた。その結果、アミン誘導体N-335,N-324,N-338およびその塩酸塩N-336,N-333がin vitroで顕著な抗マラリア活性を示すこと、またi.p.あるいはp.o.投与で有効であることを明らかにした。現在、塩酸塩N-336,N-333の静脈注射による投与での活性を検討してぃる。次いで、これら環状過酸化物の二価の鉄イオンによる還元挙動について調査し、抗マラリア活性発現の所以と考えられている第一級炭素ラジカルが高い収率で発生することを明らかにした。また、N-89にアクリディン骨格を接合したN-342の発光挙動を電子顕微鏡で精査し、この薬剤候補がマラリアに感染した赤血球へ選択的に取り込まれることも確認している。

Research Products

• [Publications] K.J.McCullough, H.Tokuhara, A.Masuyama.M.Nojima: "New approaches to the synthesis of spiro-peroxylactones"Organic & Biomolecular Chemistry. 1(9). 1522-1527 (2003)
• [Publications] H.-S.Kim, Y.Wataya, A.Masuyama, M.Nojima et al.: "Antimalarial Activity of Novel 1,2,5,6-Tetraoxacycloalkanes and 1,2,5-Trioxacycloalkanes"Journal of Medicinal Chemistry. 46(10). 1957-1961 (2003)
• [Publications] T.Tokuyasu, A.Masuyama, M.Nojima, H.-S.Kim, Y.Wataya et al.: "Synthesis of Antimalarial Yingzhaosu A Analogues by the Peroxidation of Dienes with Co(II)/O_2/Et_3SiH"Journal of Organic Chemistry. 68(19). 7361-7367 (2003)