新規サイトカイン受容体WSX-1によるTh1誘導機構の解析

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15019074
• Research Institution: 佐賀医科大学
• Principal Investigator: 吉田 裕樹 佐賀大学, 医学部, 教授 (40260715)
• Keywords: サイトカイン / IL-27 / 炎症 / ノックアウトマウス / 感染 / 原虫 / 肝炎 / NKT細胞

Research Abstract

WSX-1は、IL-12関連サイトカインIL-27の受容体であり、WSX-1欠損マウスにおいては、原虫リーシュマニア(Leishmania major)感染抵抗性が減弱する。この機序に関しては、WSX-1が早期のインターフェロン産生に重要な役割を果たしており、WSX-1欠損CD4陽性リンパ球では、活性化早期のインターフェロンγ産生が傷害を受けていること、また、WSX-1の下流で、STAT1が活性化し転写因子T-betが誘導されることを報告してきた。
欠損マウスにおいてトリパノソーマ(Trypanosoma cruzi)、およびトキソプラズマ(Toxoplasma gondii)原虫感染を行った。WSX-1欠損マウスにおいては、感染抵抗性の減弱が認められたが、リーシュマニア感染時とは異なり、インターフェロンγを含むさまざまな炎症性サイトカイン(IL-1,IL-6,TNF-αなど)の過剰産生や細胞の過剰な活性化が認められ、WSX-1欠損マウスにおいては過剰な炎症やサイトカイン産生が肝障害を引き起こし、これが感染抵抗性減弱の原因であると考えられた。また、ウイルス感染や自己免疫性肝炎のモデルとされるConA誘導性肝障害のモデルにおいても、WSX-1欠損マウスは肝障害の程度がひどく、主としてNKT細胞による炎症性サイトカインの過剰産生が認められた。以上のことから、WSX-1には、すでに報告したインターフェロンγ産生の制御に加え、細胞の過剰な活性化やサイトカイン産生を抑制する新規の役割があることが明らかにされた。

Research Products

• [Publications] Takeda, A.: "Role of IL-27/WSX-1 Signaling for Induction of T-Bet Through Activation of STAT1 During Initial Th1 Commitment"J Immunol. 170・10. 4886-4890 (2003)
• [Publications] Hanada, T.: "Suppressor of cytokine signaling-1 is essential for suppressing dendritic cell activation and systemic autoimmunity"Immunity. 19・3. 437-450 (2003)
• [Publications] Villarino, A.: "The IL-27R (WSX-1) Is Required to Suppress T Cell Hyperactivity during Infection"Immunity. 19・5. 645-655 (2003)
• [Publications] Hamano, S.: "WSX-1 Is Required for Resistance to Trypanosoma cruzi Infection by Regulation of Proinflammatory Cytokine Production"Immunity. 19・5. 657-667 (2003)
• [Publications] Nishitai, G.: "Stress Induces Mitochondria-mediated Apoptosis Independent of SAPK/JNK Activation in Embryonic Stem Cells"J Biol Chem. 279・3. 1621-1626 (2003)
• [Publications] Yamanaka, A.: "Hyper production of pro-inflammatory cytokines by WSX-1-deficient NKT cells in Con A-induced hepatitis"J.Immunol.. (In press). (2004)