2004 Fiscal Year Annual Research Report
性ホルモン依存性がんにおける新規がん治療・診断の分子標的同定とその応用
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15025216
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
井上 聡 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40251251)
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| Keywords | 乳がん / エストロゲン / アデノウイルスベクター / タンパク分解 / エストロゲン受容体 / 前立腺がん / 予後予測因子 / 卵巣がん |
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| Research Abstract |
本研究は、ホルモン依存性がんの発がん、増殖の分子機構の解明とその診断・治療への臨床応用をめざし、1)ホルモン依存性がんにおける性ホルモンの下流に存在する標的因子群の性状を分子レベルで解明し、2)遺伝子改変動物とがんへの遺伝子導入を用いてin vivoでの解析によりそのがんにおける役割を明らかにし、3)それらを分子標的として遺伝子治療、分子標的薬、早期診断への応用を計ることを目的とする。本研究で、性ホルモン標的因子を申請者が考案したgenomic binding-site cloning(GBS)法とDNAチップを応用し複数同定した。それら性ホルモン標的遺伝子の機能解析として、特にGBS法により同定されたRINGフィンガーを有するエストロゲン応答遺伝子Efpと一回膜貫通蛋白質であるEBAG9に注目した。興味深いことに、Efpがエストロゲン依存性の増殖に必須であることがノックアウト動物の表現型より明らかになった。そのメカニズムは14-3-3σを特異的に分解することにより細胞周期を進行させることにあった。本年度は、Efpが乳がんの新しい予後因子であることを示すとともに、ER陰性の悪性度の高い乳がんにおいても予後に関わることを明らかにした。EBAG9については、卵巣がん組織、腎がん、前立腺がんにおいて顕著に発現を認めることを明らかにした。さらに、EBAG9を腫瘍細胞に発現させると、腫瘍の増殖が促進されることを示した。これはEfpの場合と異なり、細胞増殖を亢進させるものではなく、腫瘍のin vivoでの増殖を促すものであった。以上本研究により、EfpとEBAG9の性ホルモン依存性がんにおける腫瘍促進的な役割を示唆し、診断・治療における分子標的としての可能性を明らかにした。
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