NK細胞、NKT細胞の機能調節による感染防御機構の制御

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15025270
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 竹田 和由 順天堂大学, 医学部, 講師 (80272821)
• Keywords: NK細胞 / NKT細胞 / α-galactosylceramide / TRAIL / innate immunity / DR5 / CTL / blastocys MHC

Research Abstract

NK細胞およびNKT細胞は抗腫瘍免疫において重要であると考えられているが、その機能には不明な点が多く、今回その解析を行った。
1.NKT細胞はTh1を優位に導き抗原特異的な細胞傷害性T細胞(CTL)を誘導するとする報告と、逆にその誘導を抑制するとする報告がある。今回、DNAワクチンによりCTLを誘導する系にNKT細胞の特異的リガンドであるα-Galactosylceramide (α-GalCer)を併用投与し、その効果を解析した。その結果、α-GalCerによるNKT細胞の活性化はCTLの誘導を抑制することが示された。また、抗腫瘍効果の知られているIL-18の投与によるIgEの産生誘導に、NKT細胞が重要であることも示された。これらの結果、NKT細胞の活性化は、生体の免疫機能の状態および抗原の種類により、Th2反応を誘導しTh1依存的なCTLの誘導を抑制して、腫瘍免疫に負に働く可能性があることが示唆された。
2.MHC Class I分子はNK細胞の活性を抑制することが知られている。今回、ヒトのHLA-Gに相当するマウスblastocyst MHCを遺伝子導入した腫瘍を用いて、この発現がNK細胞の細胞傷害活性を抑制し、腫瘍増殖を助長することを見いだした。
3.これまでにNK細胞の抗腫瘍エフェクター分子としてTNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)が重要であることを報告してきた。今回、このTRAILのdeathレセプター(DR5)に対する抗体を樹立し、その抗腫瘍効果を解析した。その結果、この抗体はFcレセプターを有するマクロファージやNK細胞などのinnate immunity依存的に抗腫瘍作用を発揮し、さらに速やかにCTLを誘導して、TRAIL抵抗性の腫瘍に対しても抗腫瘍効果を発揮することを見いだした。

Research Products

• [Publications] Miyahira, Y.: "Activation of natural killer T cells by α-galactosylceramide impairs DNA vaccine-induces protective immunity against Trypanosoma cruzi."Infection and Immunity. 71・3. 1234-1241 (2003)
• [Publications] Yoshimoto, T.: "Nonredundant roles for CD1d-restricted natural killer T cells and conventional CD4^+ T cells in the induction of Immunoglobulin E antibodies in responses to interleukin 18 treatment of mice."J.Exp.Med.. 197・8. 997-1005 (2003)
• [Publications] Tajima, A.: "Blastocyste MHC, a putative murine homologue of HLA-G, protects TAP-deficient tumor cells from natural killer cell-mediated refection in vivo."J.Immunol.. 171・4. 1715-1721 (2003)
• [Publications] Takeda, K.: "Induction of Tumor-specific T cell Immunity by Anti-DR5 Antibody Therapy"J.Exp.Med.. 199・4. 437-448 (2004)