2003 Fiscal Year Annual Research Report
神経回路網形成における反発因子セマフォリンのシグナル伝達機構の解析
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15029239
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
柳 茂 神戸大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60252003)
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| Keywords | CRAM / CRMP-5 / セマホリン / Axon Pruning / Filopodia / CRAG / MICAL |
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| Research Abstract |
神経発生過程において伸展中の軸索がセマホリンなどの反発因子、ネトリンなどの誘因因子に導かれながら最終的に標的細胞とシナプスをつくることにより神経回路網が形成される。また、セマホリンは受容体であるプレキシンと共に不要になった軸索の除去機構(Axon pruning)にも関与していることが報告されている。最近、プレキシンと結合し、セマホリンシグナルに必須の役割をする蛋白質として酸化還元酵素であるMICALが同定され、その役割が注目されている。一方、CRMPはセマホリンなどの反発性の神経ガイダンス機構に関与する細胞内蛋白質として同定されたが、その機能は未だ不明な点が多い。私達はCRMPと結合する新規のGTPase、CRAG (CRMP-Associated GTPase)を同定した。CRAGは海馬神経細胞においてFilopodiaに強い集積が認められ、RNAiによるCRAGノックダウンによりFilopodia形成が抑制された。また、CRAG欠損海馬細胞ではセマホリンによる成長円錐崩壊活性が消失した。さらに、海馬およびDRG神経細胞をセマホリン刺激するとCRAGはCRAMとともに封入体を形成し、細胞外への放出された。以上の結果より、CRAGはFilopodiaの形成に関与すると共にセマホリンシグナリングにおいて、MICALによる活性酸素種の産生に応答し、CRAMと共に封入体を形成し細胞外に放出されることにより、セマホリンによる軸索消失機構に関与している可能性が推察された。
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