2003 Fiscal Year Annual Research Report

変異CFTRの小胞体からの輸送障害機構の解明とエスコート分子の治療への応用

Research Project

Project/Area Number	15032245
Research Institution	Kumamoto University
Principal Investigator	甲斐広文熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (30194658)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	首藤剛熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助手 (80333524)
Keywords	calnexin / calreticulin / 小胞体 / cystic fibrosis / 分子シャペロン / aggresome
Research Abstract	我々はcalnexin過剰発現が,ΔF508 CFTRの小胞体関連分解(ERAD)を抑制し,小胞体内のある領域(特異的な構造体,concentric membranous body of rER)にΔF508 CFTRを蓄積させることを見いだした.また,calnexin過剰発現はproteasome阻害剤によるaggresome形成を抑制することから,calnexinはΔF508 CFTRの細胞質への逆行輸送を阻害することが示唆された.さらに,wt CFTRをbrefeldinA処理により小胞体に局在化させ,calnexinを過剰発現させると,ΔF508 CFTRと同様の結果が得られた.従って,calnexinは未成熟なCFTRが小胞体に局在化する間結合し,その逆行輸送を阻害することによって,ERADを抑制していることが明らかとなった(Mol.Biol.Cell,2004).さらに,我々は小胞体分子シャペロンであるcalreticulinを過剰発現させることにより,CFTRの発現量が減少すること,さらに,RNAiまたはantisenseを用いてcalreticulinの発現量を減少させることによりCFTRの発現量が増加することから,calreticulinがCFTRのdownregulatorとして機能する可能性を見いだした.今後,他のABCトランスポーターに対しても同様な効果を及ぼすか否かについて検討を行っていく予定である.

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Okiyoneda T.: "DeltaF508 CFTR pool in the ER is increased by calnexin overexpression"Mol.Biol.Cell. 15. 563-574 (2004)
[Publications] H.Jono.: "TGF-b-Smad signaling pathway negatively regulates nontypeable haemophilus influenzae-induced MUC5AC Mucin transcription via MAPK phosphatase-1-dependent inhibition of p38 MAPK."J Biol Chem.. 278. 27811-27819 (2003)
[Publications] Shuto T.: "Glucocorticoids synergistically enhance nontypeable Haemophilus influenzae-induced Toll-like receptor 2 expression via a negative cross-talk with p38 MAP kinase."J Biol Chem.. 277(19). 17263-17270 (2002)
[Publications] Jono H.: "TGF-β-Smad signaling pathway cooperates with NF-κB to mediate nontypeable Haemophilus influenzae-induced MUC2 mucin transcription."J Biol Chem.. 277(47). 45547-45557 (2002)
[Publications] Z.Lu: "ETS2 is involved in protein kinase C-activated expression of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in human non-small lung carcinoma cell line, A549."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 303. 190-195 (2003)
[Publications] Imasato A.: "Inhibition of p38 MAPK by Glucocorticoids via induction of MAPK phosphatase-1 enhances nontypeable Haemophilus influenzae-induced expression of Toll-like receptor 2."J Biol Chem.. 277. 47444-47450 (2003)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

変異CFTRの小胞体からの輸送障害機構の解明とエスコート分子の治療への応用

Principal Investigator

甲斐 広文 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (30194658)

Research Products

[Publications] Okiyoneda T.: "DeltaF508 CFTR pool in the ER is increased by calnexin overexpression"Mol.Biol.Cell. 15. 563-574 (2004)

[Publications] H.Jono.: "TGF-b-Smad signaling pathway negatively regulates nontypeable haemophilus influenzae-induced MUC5AC Mucin transcription via MAPK phosphatase-1-dependent inhibition of p38 MAPK."J Biol Chem.. 278. 27811-27819 (2003)

[Publications] Shuto T.: "Glucocorticoids synergistically enhance nontypeable Haemophilus influenzae-induced Toll-like receptor 2 expression via a negative cross-talk with p38 MAP kinase."J Biol Chem.. 277(19). 17263-17270 (2002)

[Publications] Jono H.: "TGF-β-Smad signaling pathway cooperates with NF-κB to mediate nontypeable Haemophilus influenzae-induced MUC2 mucin transcription."J Biol Chem.. 277(47). 45547-45557 (2002)

[Publications] Z.Lu: "ETS2 is involved in protein kinase C-activated expression of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in human non-small lung carcinoma cell line, A549."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 303. 190-195 (2003)

[Publications] Imasato A.: "Inhibition of p38 MAPK by Glucocorticoids via induction of MAPK phosphatase-1 enhances nontypeable Haemophilus influenzae-induced expression of Toll-like receptor 2."J Biol Chem.. 277. 47444-47450 (2003)

甲斐広文熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (30194658)