2003 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
15032260
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
三浦 正幸 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (50202338)
|
|---|
| Keywords | 神経変性 / 遺伝学 / 小胞体 / トランスロコン / 細胞死 |
|---|
| Research Abstract |
神経細胞は神経伝達を行うための神経伝達物質やそれを受け取るための受容体タンパク質、あるいはイオンチャネルを多く合成しているが、これら分泌性タンパク質や膜タンパク質は、生合成過程で小胞体を通過して様々な修飾を受け、正しい立体構造をとったもののみが分泌経路に進んでいくことが知られている。小胞体で正しい立体構造を取れなかったタンパク質(不良品タンパク質)は正常であれば細胞質に逆輸送され、そこでユビキチン化修飾を受けた後、プロテアソームというタンパク質分解酵素によって分解される(小胞体関連タンパク質分解Endoplasmic Reticulum-Associated Degradation:ERAD)。ポリグルタミン病患者が保有する伸長型ポリグルタミンを細胞で発現させると、細胞内のプロテアソームの酵素活性が低下することが知られていたが、このような状況下では、ERADが機能せず不良品タンパク質が細胞内に蓄積すると考えられる。Sec61aは、分泌経路で合成される蛋白質の小胞体への移行と、ERADにおいて小胞体から細胞質への不良品タンパク質の輸送を担う重要なチャネルである。Scc61aをショウジョウバエ複眼や培養細胞で過剰発現すると不良品タンパク質が細胞質に逆輸送されて蓄積し細胞死が誘導されること、逆にSec61aの活性を遺伝学的に弱めることによりポリグルタミン病モデルにおいて細胞質に蓄積していた不良品タンパク質が減少し、晩発性の神経変性が回復することが明らかになった。
|
Research Products
(6 results)
-
[Publications] Iwawaki, T., Akai, R., Kohno, K, Miura, M.: "A transgenic mouse model for monitoring endoplasmic reticulum stress."Nature Medicine. 10. 98-102 (2004)
-
[Publications] Furuya, T., Hayakawa, H., Yamada, M., Yoshimi, K., Hisahara, S., Miura, IM., Yoshikuni Mizuno, Y., Mochizuki, H: "Caspase-11 mediates inflammatory dopaminergic cell death in the 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine mouse model of Parkinson's disease."Neuroscience. 24. 1865-1872 (2004)
-
[Publications] Inoue, H., Tsukita, K., Iwasato, T., Suzuki, Y., Tomioka, M., Tateno, M., Nagao, M., Kawata, A., Saido, TC, Miura, M., Itohara, S., Takahashi, R.: "The crucial role of caspase-9 in the disease progression of a transgenic ALS mouse model."EMBO J.. 22. 6665-6674 (2003)
-
[Publications] Kanuka, H., Kuranaga, E., Hiratou, T., Igaki, T., Nelson, B., Okano, H., Miura, M.: "Cytosol-ER interplay by Sec61a translocon in polyglutamine-mediated neurotoxicity in Drosophila."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100. 11723-11728 (2003)
-
[Publications] Takahashi, M., Kanuka, H., Fujiwara, H., Koyama, A., Hasegawa, M., Miura, M., Iwatsubo, T: "Phosphorylation of alpha-synuclein characteristic of synucleinopathy lesions is recapitulated in alpha-synuclein transgenic Drosophila."Neurosci Lett.. 336. 155-158 (2003)
-
[Publications] Hisahara, S., Okano, H., Miura, M.: "Caspase-mediated oligodendrocyte cell death in the pathogenesis of autoimmune demyelination."Neurosci.Res.. 46. 387-397 (2003)
