ポリグルタミンのアミロイド凝集体形成における分子シャペロンの役割

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15032262
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 木村 洋子 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (80291152)
• Keywords: アミロイド / ポリグルタミン / 酵母プリオン / 分子シャペロン / AAA+ superfamily蛋白質 / 凝集体 / VCP / p97 / Cdc48 / Hsp104

Research Abstract

アミロイド様の凝集体は、多くの神経変性疾患と関係しており、また酵母のエピジェネティックな形質変換をもたらす酵母プリオンの系にも関与している。神経変性疾患の中で、ハンチントン舞踏病を代表とするポリグルタミン病においては、原因遺伝子産物に存在する伸長したポリグルタミンが、細胞に障害を与える原因である。ポリグルタミンが異常なコンフォーメーションをとり、細胞に何らかの悪影響を及ぼすことが、ポリグルタミン病の発症の原因と考えられている。
以前からの我々や他のグループの研究によって、AAA^+ superfamilyに属する分子シャペロンVCP/Cdc48並びにHsp104が、ポリグルタミンの凝集体形成や細胞障害に"促進的"に働くことが明らかになった。同時に、我々を含む複数のグループによって、ポリグルタミンの凝集体がアミロイド様の形態をとっている結果が示され、分子シャペロンがアミロイドの形成に働いている可能性が示された。そこで現在、これらの分子シャペロンのポリグルタミンに対する作用機構の解析をさらに進めている。また、酵母プリオンに対する分子シャペロンの作用解析も進めている。最近、Hsp104が効率的にポリグルタミンの凝集体形成を起こすには、あらかじめポリグルタミンの凝集体がある程度存在する事が必要である事を示した。また、酵母プリオンの系においても、あらかじめプリオンの凝集体があることがHsp104による形質変換に必要であることを示した。

Research Products

• [Publications] Kimura, Y., Koitabashi, S., Fujita, T.: "Analysis of prion aggregates with amyloid-staining compound in vivo"Cell Structure and Function. 28. 187-193 (2003)
• [Publications] Kimura Y., Kakizuka, A.: "Polyglutamine diseases and molecular chaperones"IUBMB Life. 55. 337-345 (2003)
• [Publications] 木村 洋子: "ポリグルタミン病における分解系システムの役割"実験医学. 22. 293-297 (2004)
• [Publications] 木村 洋子: "ポリグルタミン凝集体形成機構"蛋白質核酸酵素. (印刷中). (2004)