2003 Fiscal Year Annual Research Report
Herpノックアウトマウスの解析および小胞体ストレス時の翻訳機構に関する研究
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15032267
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
小亀 浩市 国立循環器病センター研究所, 脈管生理部, 室長 (40270730)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮田 敏行 国立循環器病センター研究所, 病因部, 部長 (90183970)
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| Keywords | 小胞体ストレス / ストレス応答 / ストレス蛋白質 / 分子シャペロン / 翻訳 / 蛋白質品質管理 / Herp / ATF4 |
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| Research Abstract |
分泌タンパク質や膜タンパク質の成熟には、小胞体が重要な役割を果たす。そして、その内腔に構造不全タンパク質が過剰蓄積した状態を小胞体ストレスと呼ぶ。研究代表者らは、小胞体ストレスに応答して発現誘導される機能未知タンパク質Herpを発見した。本研究では、Herpの機能および小胞体ストレス時の翻訳機構を重点的に解析する。【Herpノックアウトマウスの基礎的データの集積】昨年度、Herpノックアウトマウスの作製に成功した。本年度、誕生したホモ接合体マウスの体重測定・発育分化検査・行動検査・血液学的検査・解剖学的検査などを行った結果、野生型マウスと有意な差は見出されなかった。しかし、糖負荷に対する抵抗性や脳虚血に対する耐性能を調べたところ、野生型より低下していることが明らかになった。つまり、膵臓機能の維持や神経細胞保護機能にHerpが関与していることが示唆された。【Herp欠損細胞の解析】Herpノックアウトマウスの成体あるいは胚から繊維芽細胞を単離培養することに成功した。現在、細胞増殖能やストレス応答能に関する解析を進めている。【小胞体ストレスで翻訳されるタンパク質の特定】小胞体ストレス時にはPERKの活性化に伴ってタンパク質全般の翻訳が抑制される。しかし、例外として転写因子ATF4の翻訳は促進されることが知られている。研究代表者らは、DNAマイクロアレイ技術を利用し、ATF4以外で翻訳促進される候補分子を見出した。しかし、詳細な解析の結果、小胞体ストレス時に翻訳促進される分子はATF4のみである可能性が高くなった。次年度は、その仕組みの解明に焦点を移す予定である。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Kenji Soejima: "ADAMTS-13 cysteine-rich/spacer domains are functionally essential for von Willebrand factor cleavage."Blood. 102(9). 3232-3237 (2003)
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[Publications] Xiaorei Sai: "The ubiquitin-like domain of Herp is involved in Herp degradation, but not necessary for its enhancement of amyloid β-protein generation."FEBS Lett.. 553(1-2). 151-156 (2003)
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[Publications] Koichi Kokame: "VWF73, a region from D1596 to R1668 of von Willebrand factor, provides a minimal substrate for ADAMTS-13."Blood. 103(2). 607-612 (2004)
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[Publications] Masanori Matsumoto: "Molecular characterization of ADAMTS13 gene mutations in Japanese patients with Upshaw-Schulman syndrome."Blood. 103(4). 1305-1310 (2004)
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[Publications] Kazuo Komamura: "The role of a common TNNT2 polymorphism in cardiac hypertrophy."J.Hum.Genet.. in press.
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[Publications] Tomohiko Okuda: "Ndrg1-deficient mice exhibit progressive demyelinating disorder of peripheral nerves."Mol.Cell.Biol.. in press.
