免疫監視情報の獲得と応答様式の決定

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15078201
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 斉藤 隆 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (50205655)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 荒瀬 尚 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (10261900) ; 村上 正晃 大阪大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (00250514) ; 阪口 薫雄 熊本大学, 医学部, 教授 (70192086)
• Keywords: 免疫シナプス / アクチン再構成 / ペア型レセブター / PILR / 高親和性抗体 / GANP / IL-6 / 樹状細胞

Research Abstract

生体は、免疫監視情報を獲得し、それに基づいて免疫応答の方向と様式を決定する。そのための受容体とその制御系を解析した。TCRを介する抗原認識シグナルと共に接着分子LFA-1を介したシグナルが免疫シナプスを形成し、活性化のco-stimulationを導入する。LFA-1を介するoutside-inシグナルはADAP/JNKを介してアクチン再構成を誘導し、免疫シナプス・活性化に不可欠なことを示した(斉藤)。抗原認識の新しい受容体として注目されるペア型レセプターとして新たにPILR等を、さらに、PILRのリガンドとしてPILR-Lをクローニングした。PILR-Lは、IL-4産生細胞株やTh2に高い発現が認められた。PILR-L発現細胞によってDG等を活性化されることがわかり、ペア型レセプターPILRは、T細胞制御に重要な機能を担っている可能性が考えられる(荒瀬)。
抗原特異的B細胞が末梢リンパ組織で抗原の刺激を受けて活性化し、成熟していく過程で、胚中心B細胞が抗原に対して特異的な高親和性抗体産生をする。この機能に胚中心関連分子GANPが必要であることを明らかにしてきたが、この際のB細胞におけるGANPの機能を解析した結果、より親和性の高いBCRを発現した抗原特異的B細胞の活性化ではより強力なDNA損傷を引き起こすこと、そのようなB細胞の生存にはGANPが必要であることを明らかにした(阪口)。免疫監視機構の中心的な役割を果たすT細胞の反応性は、抗原提示細胞およびサイトカインによって調節される。サイトカイン(特にIL-6)によるマクロファージと樹状細胞DCの成熟・活性化の制御を検討した。マクロファージの成熟活性化はIL-6信号にて影響を受けなかったが、DCではIL-6信号によって成熟・活性化が抑制されることが判明し、IL-6による制御が、マクロファージとDCで異なうことを示した(村上)。

Research Products

• [Publications] Yamasaki, S.: "Gads/Grb2-mediated association with LAT is critical for the inhibitory function of Gab2 in T cells."Mol.Cell.Biol.. 23・7. 2515-2529 (2003)
• [Publications] Saito, T.: "Negative feedback of T cell activation through inhibitory adaptors and co-stimulatory receptors."Immunol.Rev.. 192. 143-160 (2003)
• [Publications] Sakurai, D.: "FcεRIγ-immunoreceptor tyrosine-based activation motif is differentially required for mast cell function in vivo."J.Immunol.. 172・4. 2374-2381 (2004)
• [Publications] Matsumoto, K.: "Fc receptor-independent development of autoimmune glomerulonephritis in lupus-prone MRL/lpr mice."Arthritis Rheum.. 48・2. 486-494 (2003)
• [Publications] Yamasaki, S.: "The quantity and duration of FcRγ signals determines mast cell degranulation and survival."Blood. (in press).
• [Publications] Mimics, Z.K.: "Microarray Analysis of Lyn-Deficient B Cells Reveals Germinal Center-Associated Nuclear Protein and Other Genes Associated with the Lymphoid Germinal Center."J.Immunol.. (in press).
• [Publications] Hua, D.R.: "T cell-specific gene targeting reveals that α4 is required for early T cell development."Eur.J.Immunol.. 33. 1899-1906 (2003)
• [Publications] Kuwahara, K.: "Germinal center-associated nuclear protein contributes to affinity maturation of B cell antigen receptor in T cell-dependent responses."Proc Nad Acad Sci USA. 101・4. 1010-1015 (2004)
• [Publications] Yasukawa, H.: "IL-6 induces an anti-inflammatory response in the absence of SOCS3 in macrophages."Nat.Immunol.. 4. 551-556 (2003)
• [Publications] Tosa, N.: "Critical function of T cell death-associated gene 8 in glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis."Int.Immunol.. 15. 741-749 (2003)
• [Publications] Murakami, M.: "New IL-6 (gp130) family cytokine members, CLC/NNT1/BSF3 and IL-27."Growth Factor. (in press).
• [Publications] Lodoen, M.: "NKG2D-mediated natural killer cell protection against cytomegalovirus is impaired by viral gp40 modulation of retinoic acid early inducible 1 gene molecules."J.Exp.Med.. 197・10. 1245-1253 (2003)
• [Publications] Arase, N.: "IgE-mediated activation of NK cells through Fcγ RIII."J.Immunol.. 170・6. 3054-3058 (2003)
• [Publications] Shiratori, I.: "Activation of Natural Killer Cells and Dendritic Cells upon Recognition of a Novel CD99-like Ligand by Paired Immunoglobulin-like Type 2 Receptor."J.Exp.Med.. 199・4. 525-533 (2004)
• [Publications] Arase, H.: "Specific recognition of virus-infected cells by paired NK receptors."Rev.Med.Virol.. (in press).