リソソームを中心とした輸送ネットワークの分子機構と機能

2004 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15079209
• Research Institution: National Institute of Genetics
• Principal Investigator: 吉森 保 国立遺伝学研究所, 細胞遺伝研究系, 教授 (60191649)
• Keywords: リソソーム / 分解 / オートファジー / 病原性細菌 / 自然免疫 / エンドソーム / ユビキチン / ラフト

Research Abstract

分解オルガネラであるリソソームは、細胞内外の物質を消化する主要な場である。分解の対象となる物をリソソームに運び込むために、メンブレントラフィックによる輸送ネットワークが細胞内に張り巡らされている。ネットワークは細胞外から取り込まれた分子が辿るエンドソーム系経路と、細胞自身の構成成分が運ばれるオートファジー経路からなる。本研究は、リソソームを巡る輸送ネットワークの膜ダイナミクスの分子メカニズムと細胞や組織・個体における機能的意義の解明を目指すものである。本年度は、オートファジーが細胞質に侵入したA群レンサ球菌を効率よく捕獲除去することを見いだした。一方赤痢菌は、IcsBという蛋白質を分泌することでオートファジーによる捕獲を免れることも分かった。これらの結果は、オートファジーが細胞成分のみならず異物分解も行い一種の自然免疫として機能していることを初めて示すものである。またマウスが生まれた直後深刻な飢餓に陥り、それを克服して生き残るにはオートファジーが必要なことを示した。エンドソーム系経路については、エンドソームを介したメンブレントラフィックを制御している可能性のあるTom1及びそのホモログがエンドソームのサブドメインに局在することを発見した。リソソームへの選別輸送のシグナルとなるユビキチンリガーゼCb1による成長因子受容体のユビキチン化が、エンドソームで起こっている可能性が明らかになった。さらに歯周病菌P.gingivalisの表層成分を固着した人工ビーズを用いて細胞内侵入の解析を行い、侵入にラフトや細胞骨格が関与することを突き止めた。

Research Products

• [Journal Article] Escape of Intracellular Shigella from Autophagy (2005)
  • Author(s): Ogawa M, Yoshimori T, Suzuki T, Sagara H, Mizushima N, Sasakawa
  • Journal Title: Science 307 Pages: 727-731
• [Journal Article] Inhibition of Macroautophagy Triggers Apoptosis (2005)
  • Author(s): Boya P, Gonzalez-Polo R-A, Casares N, Perfettini J-L, Dessen P, Larochette N, Metivier D, Meley D, Souquere S, Yoshimori T, Pierron G, Codogno P, Kroemer G
  • Journal Title: Mol.Cell.Biol. 25 Pages: 1025-1040
• [Journal Article] Endothelial nitric oxide synthase antisense (NOS3AS) gene encodes an autophagy-related protein (APG9-like2) highly expressed in trophoblast (2005)
  • Author(s): Yamada T, Carson A R, Caniggia I, Umebayashi K, Yoshimori T, Nakabayashi K, Scherer S W
  • Journal Title: J.Biol.Chem. (On line)
• [Journal Article] In vivo analysis of autophagy in response to nutrient starvation using transgenic mice expressing a fluorescent autophagosome marker (2004)
  • Author(s): Mizushima N, Yamamoto A, Matsu M, Yoshimori T, Ohsumi Y
  • Journal Title: Mol.Biol.Cell 15 Pages: 1101-1111
• [Journal Article] Coronavirus Replication Complex Formation Utilizes Components of Cellular Autophagy (2004)
  • Author(s): Prentice E W., Jerome G, Yoshimori T, Mizushima N, Denison M R.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 279 Pages: 10136-10141
• [Journal Article] LC3, GABARAP and GATE16 localize to autophagosomal membrane depending on form-II formation. (2004)
  • Author(s): Kabeya Y, Mizushima N, Hitani-Okamoto S, Ohsumi Y, Yoshimori T.
  • Journal Title: J.Cell Sci 117 Pages: 2805-2812
• [Journal Article] Mammalian class E Vps proteins, SBP1 and mVps2/CHMP2A, interact with and regulate the function of an AAA-ATPase SKD1/Vps4B (2004)
  • Author(s): Fujita H, Umezuki Y, Imamura K, Ishikawa D, Uchimura S, Nara A, Yoshimori T, Hayashizaki Y, Kawai J, Ishidoh K, Tanaka Y., Himeno M.
  • Journal Title: J.Cell Sci. 117 Pages: 2997-3009
• [Journal Article] Alfy, a novel FYVE domain-containing protein associated with protein granules and autophagic membranes (2004)
  • Author(s): Birkeland H C G, Simonsen A, Gillooly D J, Mizushima N, Kuma A, Yoshimori T, Slagsvold T, Brech A, Stenmark H
  • Journal Title: J.Cell.Sci. 117 Pages: 4239-4251
• [Journal Article] Role of autophagy during the early neonatal starvation period (2004)
  • Author(s): Kuma A, Hatano M, Matsui M, Yamamoto A, Nakaya H, Yoshimori T, Ohsumi Y, Tokuhisa T, Mizushima N
  • Journal Title: Nature 432 Pages: 1032-1036
• [Journal Article] Autophagy defenses cells against invading group A Streptococcus (2004)
  • Author(s): Nakagawa I, Amano A, Mizushima N, Yamamoto A, Yamaguchi H, Kamimoto T, Nara A, Funao J, Nakata M, Tsuda K, Hamada S, Yoshimori T
  • Journal Title: Science 306 Pages: 1037-1040