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2004 Fiscal Year Annual Research Report

発生工学的手法を用いた脂肪細胞機能と病態の解明

Research Project

Project/Area Number 15081202
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

山内 敏正  東京大学, 医学部附属病院, 寄付講座教員(客員助教授) (40372370)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 窪田 直人  東京大学, 医学部附属病院, 寄付講座教員(助手相当)
門脇 孝  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889)
Keywords糖尿病 / インスリン抵抗性 / AMPキナーゼ / PPAR / アディポカイン / 受容体 / 肥満 / 遺伝子欠損マウス
Research Abstract

肥満によって血中アディポネクチン値が低下することが、メタボリック症候群の少なくとも大きな原因の1つになっていると考えられている。PI3キナーゼ活性が上昇してインスリン作用が亢進しているPI3-kinase p85αノックアウトマウスでは、アディポネクチンの分泌が増加しているのが認められた(Diabetes 53:2261,2004)。我々はさらに、新規のIKKβ阻害剤がアディポネクチンの血中レベルを増加させてインスリン抵抗性を改善させているのを報告した(BBRC 323:242,2004.)。そのメカニズムとして、肥満に伴い増加する炎症性サイトカインによるPI3キナーゼ-Akt経路の遮断を解除しているからである可能性もあることを報告した。Lodishらのグループは、アディポネクチンが切断されて出来るC末側のglobularアディポネクチンが実際にヒト血中に存在することを報告した。我々は単球系の培養細胞から炎症などの刺激によって分泌される好中球エラスターゼがアディポネクチンを切断して、globularアディポネクチンを生成しうることを見出した(Endocrinology 146:790,2005)。しかしながら我々の検討では実際の血中には、globularアディポネクチンは多く見積もっても全長の約1000分の1以下しか存在しないと考えられたので、生体内におけるこの好中球エラスターゼによるアディポネクチンの切断の意義は慎重に検討していく必要があるものと考えられた。我々は先に、特異的結合を指標にした発現クローニング法により、アディポネクチン受容体(AdipoR)1とAdipoR2を同定し,AMPキナーゼ、及びPPARαの活性化などを介し、脂肪酸燃焼や糖取込み促進作用を伝達していることを示した(Nature 423:762,2003)。今年度は肥満・2型糖尿病のモデルマウスの骨格筋・脂肪組織においては、AdipoR1・R2の発現量が低下し、アディポネクチン感受性の低下が存在することを示した(J.Biol.Chem.279:30817,2004)。肥満では血中アディポネクチンレベルとアディポネクチン受容体の発現が低下し、糖尿病・メタボリック症候群とそれに伴う動脈硬化の原因となっている。同定したアディポネクチン受容体の作動薬やアディポネクチン抵抗性改善薬の開発は、糖尿病・メタボリック症候群・動脈硬化症の根本的な治療法開発の道を切り開くものと強く期待される。

  • Research Products

    (7 results)

All 2005 2004

All Journal Article (6 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Generation of Globular Fragment of Adiponectin by Leukocyte Elastase Secreted by Monocytic Cell Line THP-1.2005

    • Author(s)
      Waki, H., et al.
    • Journal Title

      Endocrinology 146

      Pages: 790-796

  • [Journal Article] Osmotin is a Homolog of Human Adiponectin and Controls Apoptosis in Yeast Through a Homolog of Human Adiponectin Receptor.2005

    • Author(s)
      Narasimhan, LM, et al.
    • Journal Title

      Molecular Cell 17

      Pages: 171-180

  • [Journal Article] Kruppel-like transcription factor KLF5 is a key regulator of adipocyte differentiation.2005

    • Author(s)
      Oishi, Y, et al.
    • Journal Title

      Cell Metabolism 1

      Pages: 27-39

  • [Journal Article] Insulin/Foxo1 pathway regulates expression levels of adiponectin receptors and adiponectin sensitivity.2004

    • Author(s)
      Tsuchida, A., et al.
    • Journal Title

      J.Biol.Chem. 279

      Pages: 30817-30822

  • [Journal Article] Increased serum leptin protects from adiposity despite the increased glucose uptake in white adipose tissue in mice lacking p85α PI3-kinase.2004

    • Author(s)
      Terauchi, Y., et al.
    • Journal Title

      Diabetes 53

      Pages: 2261-2270

  • [Journal Article] A novel IKKβ inhibitor stimulates adiponectin levels and ameliorates obesity-linked insulin resistance.2004

    • Author(s)
      Kamon, J., et al.
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications 323

      Pages: 242-248

  • [Patent(Industrial Property Rights)] A Homolog of Adiponectin Receptor controls Osmotin-Induced Apoptosis in Yeast2004

    • Inventor(s)
      山内 敏正ら
    • Industrial Property Rights Holder
      山内 敏正ら
    • Industrial Property Number
      アメリカ(Provisional出願)
    • Filing Date
      2004-09-28

URL: 

Published: 2006-07-12   Modified: 2016-04-21  

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