発生と変性における細胞死による神経選択機構の分子遺伝学的基盤

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15100007
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 三浦 正幸 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (50202338)
• Keywords: 神経細胞死 / ショウジョウバエ / カスパーゼ / 神経変性 / タンパク質分解 / 遺伝学 / 神経発生

Research Abstract

プログラム細胞死実行因子カスパーゼは細胞死に必要なプロテアーゼであり、細胞死刺激により活性化され、様々な基質を切断することにより細胞死を実行する。ショウジョウバエを用いた遺伝学的な研究からカスパーゼ阻害蛋白質IAPレベルの調節に関与する新規キナーゼを同定した。さらに、,カスパーゼの生理機能を解析していく中でカスパーゼ活性が細胞死のみならず細胞分化をも調節していることが明らかになった。ショウジョウバエ末梢神経系の感覚器は、1個の神経系前駆細胞(SOP)が2回分裂し、1本の剛毛とそれに接続する神経組織を形成する。ところが、シヨウジョウバエカスパーゼ活性化因子Dapaf-1突然変異ショウジョウバエでは、その剛毛(macrochaete)の増加が観察された。さらに興味深いことに、この現象は細胞死の阻害による細胞数の増加に依存しないことが明らかとなり、カスパーゼが細胞分化に積極的に関与していることが示唆された。この基質の同定のために、カスパーゼを阻害した際の神経系細胞系譜の変化(剛毛の増加)を促進または抑圧するような染色体領域の探索(ドミナントモディファイアースクリーニング)を行った。スクリーニングの結果カスパーゼの基質が遺伝学的に同定された。ほ乳類GSK3βホモログであるShaggyはWinglessシグナルを介して剛毛の発生を制御している。そのアイソフォームSgg46がカスパーゼによって切断・活性化することにより、外感覚器前駆細胞の数の調節に関与することが示された。カスパーゼは基質特異性の高いエンドペプチダーゼであり、活性化の度合いによって細胞死以外のシグナルを伝える分子の活性調節を行うことで、様々な生理機能に関わることが考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Gain-of-function screen identifies a role of the Sec61α translocon in Drosophila postmitotic neurotoxicity. (2005)
  • Author(s): Kanuka, H., Hiratou, T., Igaki, T., Kanda, H., Kuranaga, E., Sawamoto, K., Aigaki, T., Okano., H., Miura, M.
  • Journal Title: BBA 1726 Pages: 225-237
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Drosophila caspase transduces Shaggy/GSK-3β kinase activity in neural precuorsor development. (2005)
  • Author(s): Kanuka, H., Kuranaga, E., Takemoto, K., Hiratou, T., Okano, H., Miura, M.
  • Journal Title: EMBO J. 24 Pages: 3793-3806
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Bax-like protein Drob-1 protects neurons from expanded polyglutamine-induced toxicity in Drosophila. (2005)
  • Author(s): Senoo-Matsuda, N., Igaki, T., Miura, M.
  • Journal Title: EMBO J. 24 Pages: 2700-2713
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Targeted expression of anti-apoptotic protein p35 in oligodendrocytes reduces delayed demyelination and functional impairment after spinal cord injury. (2005)
  • Author(s): Tamura, M., Nakamura, M., Ogawa, Y., Toyama, Y., Miura, M., Okano, H.
  • Journal Title: Glia 51 Pages: 312-321
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Isolation of gene sets affected specifically by polyglutamine expression : implication of the TOR signaling pathway in neurodegeneraton. (2005)
  • Author(s): Nelson, B., Nishimura, S., Kanuka, H., Kuranaga, E., Inoue, M., Hori, G., Nakahara, H., Miura, M.
  • Journal Title: Cell Death Diff. 12 Pages: 1115-1123
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Role of 14-3-3γ in FE65-dependent gene transactivation mediated by the APP cytoplasmic fragment. (2005)
  • Author(s): Sumioka, A., Nagaishi, S., Yoshida, T., Lin, A., Miura, M., Suzuki, T.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 280 Pages: 42364-42374
  • Description: 「研究成果報告書概要(欧文)」より