解毒・排出器官としての消化管-食品因子によるその制御機構の分子基盤解析

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15108002
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 清水 誠 東京大学, 大学院農学生命科学研究科, 教授 (30114507)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大澤 俊彦 名古屋大学, 大学院生命農学研究科, 教授 (00115536) ; 内田 浩二 名古屋大学, 大学院生命農学研究科, 助教授 (40203533) ; 薩 秀夫 東京大学, 大学院農学生命科学研究科, 助手 (80323484)
• Keywords: 消化管 / 腸管上皮細胞 / 解毒酵素 / 排出トランスポーター / 食品因子 / Caco-2

Research Abstract

(1)ダイオキシン類によって誘導される第1相解毒酵素CYP1A1の転写を調節する食品因子を、細胞内レセプターAhRの結合配列を含むプロモーター領域を導入したレポーターアッセイ系により探索した。その結果、フラボノール、タンジェレティンをはじめとする多数のフラボノイドにCYP1A1の転写を抑制する活性が見出された。腸管上皮細胞におけるCYP1A1のダイオキシンによる発現誘導は、これらのフラボノイドによって制御されることも確認された。さらに、これらの制御機能を示したフラボノイド類の腸管細胞での吸収、代謝についての検討を進めた。
(2)炎症反応に関わるある種の食品因子が第2相解毒酵素UGT1A1の発現調節に関わる可能性を示唆する結果が得られた。この作用に核内受容体PXRがどのように関わるのか検討を進めている。
(3)抗酸化食品因子であるクルクミノイドをはじめ、ゴマ種子中の抗酸化リグナン類、さらには、柑橘類に特徴的な抗酸化フラボノイドについて、腸管上皮細胞での吸収及び肝臓などによる代謝メカニズムを中心に化学的な検討を行った。また、アントシアニンやテルペノイドなどの抗酸化食品因子の個体レベルでの酸化ストレス防御機構の解明から、DNAチップによる遺伝子レベルにおける酸化関連の酵素類や解毒酵素群を中心に網羅的な解析を行ない、これらの食品因子による解毒系誘導作用を見出した。
(4)第2相解毒酵素群の転写因子Nrf2の活性を負に制御する親電子性物質であるセンサータンパク質Keap1の過剰発現株を、ヒト腸管上皮株細胞Caco-2を用いて作成した。また、keap1の過剰発現が第2相解毒酵素GSTA1の発現レベルの分化依存的な亢進を抑制すること、その制御はNrf2を介した経路とは別の機構により制御されることを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Modifying effect of dietary sesaminol glucosides on the formation of azoxymethane-induced premalignant lesions of rat colon. (2007)
  • Author(s): Sheng, H.Q., Hirose, Y., Hata, K., Zheng, Q., Kuno, T., Asano, A., Uamada, Y., Hara, A., Osawa, T., Mori, H.
  • Journal Title: Cancer Lett. 246 Pages: 63-68
• [Journal Article] Selective cytotoxicity of benzyl isothiocyanate in the proliferating fibroblastoid cells. (2007)
  • Author(s): Miyoshi, N., Uchida, K., Osawa, T., Nakanura, Y.
  • Journal Title: Int. J. Cancer 120 Pages: 484-492
• [Journal Article] Phenolic acids are absorbed from the rat stomach with different absorption rates. (2006)
  • Author(s): Konishi, Y., Zhao, Z., Shimizu, M.
  • Journal Title: J. Agric. Food Chem. 54(20) Pages: 7539-7543
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TCDD-induced CYP1A1 expression, an index of dioxin toxicity, is suppressed by flavonoids permeating the human intestinal Caco-2 cells monolayers. (2006)
  • Author(s): Hamada, M., Satsu, H., Natsume, Y., Nishiumi, S., Fukuda, I., Ashida, H., Shimizu, M.
  • Journal Title: J. Agric. Food Chem. 54(23) Pages: 8891-8898
• [Journal Article] Nonionic food emulsifiers enhance daunomycin accumulation in human intestinal Caco-2 cells but not through the P-glycoprotein inhibitiory mechanism. (2006)
  • Author(s): Takaishi, N., Satsu, H., Shimizu, M.
  • Journal Title: Biosc. Biotechnol. Biochem 70(11) Pages: 2703-2711
• [Journal Article] Ebselen, a seleno-organic antioxidant. as an electrophile. (2006)
  • Author(s): Sakurai, T., Kanayama, M., Shibata, T., Itoh, K., Kobayashi, A., Yamamoto, M., Uchida, K.
  • Journal Title: Chem. Res. Toxicol 19 Pages: 1196-1204