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2006 Fiscal Year Annual Research Report

脳神経細胞の生死制御機構解明:新規因子発見と脳変性疾患モデル作出

Research Project

Project/Area Number 15109002
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

野村 靖幸  北海道大学, 大学院医学研究科, 招聘教員 (00034041)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 高橋 良輔  京都大学, 大学院医学研究科, 教授 (90216771)
大熊 康修  千葉科学大学, 薬学部, 教授 (20127939)
上原 孝  北海道大学, 大学院薬学研究院, 助教授 (00261321)
金子 雅幸  千葉科学大学, 薬学部, 講師 (10322827)
Keywords一酸化窒素(NO) / 小胞体ストレス / 蛋白質ジスルフィドイソメラーゼ(PDI) / ニトロシル化 / 神経変性疾患 / パーキン / Pael受容体(Pael-R) / トランスジェニックマウス
Research Abstract

本研究において,野村グループでは,小胞体に存在する蛋白質ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)が細胞内で生成される一酸化窒素(NO)によってS-ニトロシル化され,機能が消失されること,またこのS-ニトロシル化PDI(SNO-PDI)の変異体を用いた解析から,PDIのN末端およびC末端に存在するチオレドキシン様ドメイン中に存在する活性に必須なCys残基が標的であること,この修飾はPDIの酵素活性を著しく低下させることを示した.初代培養神経細胞をNMDA処理した際にもSNO-PDIが認められ,このとき,細胞死に先んじたポリユビキチン化蛋白質の蓄積とUPRの活性化(xbp-1のスプライシングとchop誘導)が起こった.さらに,SNO-PDIはヒト弧発性神経変性疾患患者脳においても強く検出された.以上より,神経細胞における酸化ストレス,とくにNOによる蛋白質S-ニトロシル化は蛋白質の品質管理を担う小胞体ならびに周辺部での酵素の機能を著しく変化させることにより変性蛋白質の蓄積をもたらし,その結果,神経細胞死ならびに神経変性疾患を惹起することが示唆された.
高橋グループでは,またPael-Rを発現するアデノウイルスをパーキンノックアウトマウスに導入することにより,黒質ドパミンニューロンがPael-Rの毒性に対して脆弱であること,本マウスの細胞死は小胞体シャペロンORP150の過剰発現,ノックアウトでそれぞれ改善,増悪することを明らかにした.さらにパーキンノックアウトマウスとPael-Rトランスジェニックマウスを交配して作出したマウスでは,小胞体ストレスが生じ,黒質および青斑核のカテコールアミン作動性ニューロン選択的脱落とミトコンドリア複合体Iの活性低下を認められた.この結果は,小胞体ストレスとミトコンドリアを結びつける注目すべき結果である.

  • Research Products

    (27 results)

All 2007 2006

All Journal Article (26 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Inhibitory effect of 4-(2-aminoethyl)-benzenesulfonyl fluoride, a serine protease inhibitor, on PI3K inhibitor-induced CHOP expression.2007

    • Author(s)
      Hosoi, T., et al.
    • Journal Title

      Europ. J. Pharmacol 554

      Pages: 8-11

  • [Journal Article] Pael Receptor Induces Death of Dopaminergic Neurons in the Substantia Nigra via Endoplasmic Reticulum Stress and Dopamine Toxicity, which is Enhanced under Condition of Parkin Inactivation.2007

    • Author(s)
      Kitao, Y., et al.
    • Journal Title

      Hum. Mol. Genet. 16

      Pages: 50-60

  • [Journal Article] Impairment of CREB phosphorylation in the hippocampal CAl region of the senescence-accelerated mouse (SAM) P8.2007

    • Author(s)
      Tomobe, K., et al.
    • Journal Title

      Brain Res. 1141

      Pages: 214-217

  • [Journal Article] Geldanamycin induces CHOP expression through a 4-(2-aminoethyl)-benzene sulfonyl fluoride-responsive serine protease.2007

    • Author(s)
      Hosoi, T., et al.
    • Journal Title

      Cell Res. 17

      Pages: 184-186

  • [Journal Article] Cell type-specific upregulation of parkin in response to ER stress.2007

    • Author(s)
      Wang, H., et al.
    • Journal Title

      ARS Forum (印刷中)

  • [Journal Article] PINK1, a gene product of PARK6, accumulates in {alpha}-synucleinopathy brains.2007

    • Author(s)
      Murakami, T., et al.
    • Journal Title

      J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (印刷中)

  • [Journal Article] Heat-shock protein 105 interacts with and suppresses aggregation of mutant Cu/Zn superoxide dismutase; clues to a possible strategy for treating ALS.2007

    • Author(s)
      Yamashita, H., et al.
    • Journal Title

      J. Neurochem. (印刷中)

  • [Journal Article] Accumulation of Hsc70 and Hsp70 in glial cytoplasmic inclusions in patients with multiple system atrophy.2007

    • Author(s)
      Kawamoto, Y., et al.
    • Journal Title

      Brain Res. 1136

      Pages: 219-227

  • [Journal Article] Expression of S100 protein and protective effect of arundic acid on the rat brain in chronic cerebral hypoperfusion.2007

    • Author(s)
      Ohtani, R., et al.
    • Journal Title

      Brain Res. 1135

      Pages: 195-200

  • [Journal Article] Presenilin 1 is involved in the maturation of beta-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1 (BACE1).2007

    • Author(s)
      Kuzuya, A., et al.
    • Journal Title

      J. Neurosci. Res. 85

      Pages: 153-165

  • [Journal Article] S-Nitrosylated protein-disulphide isomerase links protein misfolding to neurodegeneration.2006

    • Author(s)
      Uehara, T., et al.
    • Journal Title

      Nature 441

      Pages: 513-517

  • [Journal Article] A ubiquitin ligase HRDl promotes the degradation of Pael receptor, a substrate of Parkin.2006

    • Author(s)
      Omura, T., et al.
    • Journal Title

      J. Neurochem 99

      Pages: 1456-1469

  • [Journal Article] Relationship between SUMO-1 modification of caspase-7 and its nuclear localization in human neuronal cells.2006

    • Author(s)
      Hayashi, N., et al.
    • Journal Title

      Neurosci. Lett 397

      Pages: 5-9

  • [Journal Article] 2-Aminopurine inhibits leptin receptor signal transduction.2006

    • Author(s)
      Hosoi, T., et al.
    • Journal Title

      Europ. J. Pharmacol 553

      Pages: 61-66

  • [Journal Article] Antioxidative activity and ameliorative effects of memory impairment of sulfur-containing compounds in Allium species.2006

    • Author(s)
      Nishimura, H., et al.
    • Journal Title

      Biofactors 26

      Pages: 135-146

  • [Journal Article] Involvement of a polymorphism in the 5-HT2A receptor gene in impulsive behavior.2006

    • Author(s)
      Nomura, M., et al.
    • Journal Title

      Psychopharmacology (Berl) 187

      Pages: 30-35

  • [Journal Article] Suppressive effects of 4-phenylbutyrate on the aggregation of Pael receptors and endoplasmic reticulum stress.2006

    • Author(s)
      Kubota, K., et al.
    • Journal Title

      J. Neurochem 97

      Pages: 1259-1268

  • [Journal Article] Leptin and its receptor mechanisms involved in the brain immune system.2006

    • Author(s)
      Okuma, Y., et al.
    • Journal Title

      Nippon Yakurigaku Zasshi 127

      Pages: 25-31

  • [Journal Article] Glucocorticoid modulatory element-binding protein 1 binds to initiator procaspases and inhibits ischemia-induced apoptosis and neuronal injury.2006

    • Author(s)
      Tsuruma, K., et al.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem. 281

      Pages: 11397-11404

  • [Journal Article] Heterogeneous epileptogenicity and cortical function within malformations of cortical development : A case report.2006

    • Author(s)
      Kinoshita, M., et al.
    • Journal Title

      J. Neurol. Sci. 251

      Pages: 129-133

  • [Journal Article] Matrix metalloproteinase-2 plays a critical role in the pathogenesis of white matter lesions after chronic cerebral hypoperfusion in rodents.2006

    • Author(s)
      Nakaji, K., et al.
    • Journal Title

      Stroke 37

      Pages: 2816-2823

  • [Journal Article] alpha-Synuclein is colocalized with 14-3-3 and synphilin-1 in A53T transgenic mice.2006

    • Author(s)
      Shirakashi, Y., et al.
    • Journal Title

      Acta Neuropathol. (Berl) 112

      Pages: 681-689

  • [Journal Article] Structure of human ubiquitin-conjugating enzyme E2 G2 (UBE2G2/UBC7).2006

    • Author(s)
      Arai, R., et al.
    • Journal Title

      Acta Crystallograph Sect. F Struct. Biol. Cryst. Commun. 62

      Pages: 330-334

  • [Journal Article] Generators and temporal succession of giant somatosensory evoked potentials in cortical reflex myoclonus : Epicortical recording from sensorimotor cortex.2006

    • Author(s)
      Hitomi, T., et al.
    • Journal Title

      Clin. Neurophysiol 117

      Pages: 1481-1486

  • [Journal Article] Epileptic polyopia with right temporal lobe epilepsy as studied by FDG-PET and MRI.2006

    • Author(s)
      Mitsueda-Ono, T., et al.
    • Journal Title

      J. Neurol. Sci. 247

      Pages: 109-111

  • [Journal Article] Conditional knockout of Mn superoxide dismutase in postnatal motor neurons reveals resistance to mitochondrial generated superoxide radicals.2006

    • Author(s)
      Misawa, H., et al.
    • Journal Title

      Neurobiol. Dis. 23

      Pages: 169-177

  • [Book] 機能形態学総論2007

    • Author(s)
      野村 靖幸
    • Publisher
      化学同人

URL: 

Published: 2008-05-08   Modified: 2016-04-21  

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