2004 Fiscal Year Annual Research Report
記憶能力の生後発達を司る分子機構の解明とその学習への応用
| Project/Area Number |
15200024
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
真鍋 俊也 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70251212)
|
|---|
| Keywords | グルタミン酸 / チロシリン酸化 / 恐怖学習 / NMDA受容体 / 海馬 / 扁桃体 / シナプス伝達 / アルツハイマー病 |
|---|
| Research Abstract |
1.NMDA受容体のNR2Bサブユニットの最も強くリン酸化されるチロシン残基であるTyr1472をフェニルアラニンに置換したNR2Bサブユニットを発現するノックインマウスを作製し、その機能解析を行った。このノックインマウスでは、何も処理しない状態で海馬および扁桃体でのNR2Bのチロシンリン酸化の程度は4分の1以下の減少していた。したがって、Tyr1472をひとつ置換するだけで、脳内でのNR2Bチロシンリン酸化が激減することが明らかとなった。このノックインマウスでは、扁桃体の外側核でのシナプス伝達の長期増強が障害され、音刺激による恐怖条件付けに異常が観察され、NR2BサブユニットのTyr1472のリン酸化がシナプス可塑性と恐怖学習に重要な役割を果たすことが明らかとなった。
2.チロシン脱リン酸化酵素であるPtprzを欠損するマウスにおいて、海馬スライスCA1領域における興奮性シナプス伝達のLTPが、若齢マウスでは正常だが、成体マウスにおいては有意に増大していることを見出した。NMDA受容体シナプス応答には異常がみられず、ROCK経路の阻害によりこの増大が選択的に消失したことから、NMDA受容体活性化以降の過程に異常があることが示唆された。さらに、場所記憶能力の異常が成体マウスのみでみられたことから、これらの異常は年齢依存的に出現することも明らかとなった。
3.ApoEの代わりにヒトのApoE4を発現するノックインマウスを用いて海馬スライスにおけるLTPを比較・検討した。若年変異マウスではLTPの増大が観察されたが、成体変異マウスでは異常はみられなかったことから、ApoE4は年齢依存的にシナプス可塑性を調節することが明らかとなった。
|
