2005 Fiscal Year Annual Research Report
記憶能力の生後発達を司る分子機構の解明とその学習への応用
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15200024
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| Research Institution | University of Tokyo |
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Principal Investigator |
真鍋 俊也 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70251212)
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| Keywords | グルタミン酸 / チロシンリン酸化 / 恐怖学習 / NMDA受容体 / 海馬 / 扁桃体 / シナプス伝達 / アセチルコリン |
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| Research Abstract |
1.NMDA受容体のNR2Bサブユニットの細胞内ドメインのチロシン残基で最も強くリン酸化されるTyr1472をフェニルアラニンに置換したNR2Bサブユニットを発現するノックインマウスを作製し、その機能解析を行った。このノックインマウスでは、何も処理しない状態で扁桃体でのNR2Bのチロシンリン酸化の程度が5分の1程度に減少していた。このノックインマウスの扁桃体では、光学顕微鏡レベルでは構造的な異常は見られなかったが、電子顕微鏡レベルではNR2Bサブユニットの分布に異常が観察された。また、扁桃体スライス標本では、扁桃体外側核での通常のシナプス伝達そのものには異常がなかったが、長期増強(LTP)が顕著に障害されていた。さらに、個体レベルでは、音刺激による恐怖条件付けに異常が観察され、NR2BサブユニットのTyr1472のリン酸化がシナプス可塑性や恐怖学習に重要な役割を果たすことが明らかとなった。
2.きわめて低濃度のコリン作動性アゴニストであるカルバコールがマウス海馬スライス標本のCA1領域における興奮性シナプス伝達のLTPを増大させることを見出した。また、M_1ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)を欠損するノックアウトマウス(M_1KO)では、通常のLTP自体は正常であるが、CChによるLTPの増大効果が完全に消失していた。一方、上昇層を高頻度刺激するとそこを通過するコリン作動性の神経線維が刺激され、錐体細胞がこの上昇層刺激により放出されるアセチルコリンにより興奮性を増すことによってLTPが増大することを見出したが、この内在性のアセチルコリンによるLTPの増大効果もM_1KOでは消失していた。したがって、コリン作動性神経終末から生理的に放出されるアセチルコリンが、M_1mAChRを介して海馬におけるシナプス可塑性を動的に修飾していることが明らかとなった。
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[Journal Article] Age-dependent enhancement of hippocampal long-term potentiation and impairment of spatial learning through the Rho-associated kinase pathway in protein tyrosine phosphatase receptor type Z-deficient mice.2005
Author(s)
Niisato, K., Fujikawa, A., Komai, S., Shintani, T., Watanabe, E., Sakaguchi, G., Katsuura, G., Manabe, T., Noda, M.
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Journal Title
Journal of Neuroscience 25
Pages: 1081-1088
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[Journal Article] Quantitative analysis of binding parameters of [^3H]N-methylscopolamine in central nervous system of muscarinic acetylcholine receptor knockout mice.2005
Author(s)
Oki, T., Takagi, Y., Inagaki, S., Taketo, M.M., Manabe, T., Matsui, M., Yamada, S.
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Journal Title
Molecular Brain Research 133
Pages: 6-11
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[Journal Article] The M_2 muscarinic receptor mediates contraction through indirect mechanisms in mouse urinary bladder.2005
Author(s)
Ehlert, F.J., Griffin, M.T., Abe, D.M., Vo, T.H., Taketo, M.M., Manabe, T., Matsui, M.
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Journal Title
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 313
Pages: 368-378
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[Journal Article] Roles of M_2 and M_4 muscarinic receptors in regulating acetylcholine release from myenteric neurons of mouse ileum.2005
Author(s)
Takeuchi, T., Fujinami, K., Goto, H., Fujita, A., Taketo, M.M., Manabe, T., Matsui, M., Hata, F.
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Journal Title
Journal of Neurophysiology 93
Pages: 2841-2848
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[Journal Article] Neuronal leucine-rich repeat protein 4 functions in hippocampus-dependent long-lasting memory.2005
Author(s)
Bando, T., Sekine, K., Kobayashi, S., Watabe, A.M., Rump, A., Tanaka, M., Suda, Y., Kato, S., Morikawa, Y., Manabe, T., Mivajima, A.
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Journal Title
Molecular and Cellular Biology 25
Pages: 4166-4175
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