ダイオキシンとポリ塩素化ビフェニル複合曝露による毒性の遺伝子プロファイルの作成

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15201014
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Research Institution: National Institute for Environmental Studies
• Principal Investigator: 遠山 千春 独立行政法人国立環境研究所, 環境健康研究領域, 領域長 (10150872)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大迫 誠一郎 独立行政法人国立環境研究所, 環境健康研究領域, 主任研究員 (00274837) ; 青木 康展 独立行政法人国立環境研究所, 化学物質環境リスク研究センター, 室長 (20159297) ; 米元 純三 独立行政法人国立環境研究所, 環境ホルモン・ダイオキシン研究プロジェクト, 総合研究官 (30072664) ; 掛山 正心 独立行政法人国立環境研究所, 環境健康研究領域, 研究員 (30353535) ; 西村 典子 独立行政法人国立環境研究所, 環境ホルモン・ダイオキシン研究プロジェクト, 主任研究員 (10097800)
• Keywords: ダイオキシン / ポリ塩素化ビフェニル / TCDD / PCB / 遺伝子プロファイル / 複合曝露 / 毒性

Research Abstract

TCDD及びPCB異性体混合物のAhR依存性と非依存性毒性の影響指標の同定と量・反応関係を解析すること(フォワード・トキシコロジー)、DNAマイクロアレイによる遺伝子発現変動プロファイル解析(リバーズ・トキシコロジー)の準備を行うことが前半2年間の目標である。ダイオキシンとして2,3,7,8-TCDD(TCDD)、環境中に存在する主なPCBコプラナーPCBとして3,3',4,4',5-PCB(PCB126)、2,3',4,4',5-PCB(PCB118)、非コプラナーPCBとして2,2',4,4',5,5'-PCB(PCB153)に焦点をあてる。
これらの中でPCB126,PCB153は、体内動態や毒性の量・反応関係に関するデーターが少ない。そこで本年度は、C57B/6系マウスおよびLong-Evansラットに対して経胎盤・経母乳曝露を行い、毒性影響を解析すると同時に体内動態の解析のためのサンプリングを行った。曝露動物のオペラント条件づけ行動を調べることで記憶・学習行動に及ぼす影響について、また視床下部・下垂体・甲状腺系のホルモン及び酵素などの各指標を検討した。さらにDNAマイクロアレイ等による遺伝子プロファイル解析の条件検討を行い、良好な結果が得られた。精巣、前立腺、胸腺などの器官培養系についても予備実験を開始した。特に学習行動に及ぼす影響についての解析では、TCDD曝露の影響について興味深い知見が得られた。TCDDの学習行動への影響はこれまで、研究グループ毎に結果が異なり影響の質がはっきりしていなかったが、本研究では50ng/kg及び800ng/kgの母体曝露により学習行動が顕著に妨げられ、200ng/kgではむしろ反応率の増加が認められた。極めて低用量のTCDD曝露により有意な学習行動低下があることが示された。

Research Products

• [Publications] Wu Q., Ohsako S., Ishimura R., Suzuki JS., Tohyama C.: "Exposure of mouse preimplantation embryos to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) alters the methylation status of imprinted genes H19 and Igf2."Biol Reprod. 印刷中. (2004)
• [Publications] Doi H., Baba T., Tohyama C., Nohara K.: "Functional activation of arylhydrocarbon receptor (AhR) in primary T cells by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin."Chemosphere. 52. 655-662 (2003)
• [Publications] Fukuzawa H.N., Ohsako S., Nagano R., Sakaue M., Baba T., Aoki Y., Tohyama C.: "Effects of 3,3',4,4',5-Pentachlorobiphenyl, a Coplanar Polychlorinated Biphenyl Congener, on Cultured Neonatal Mouse Testis."Toxicology in vitro. 17/3. 259-269 (2003)
• [Publications] Inouye, K., Ito, T., Fujimaki, H., Takahashi, Y., Takemori, T., Pan, Xiaoqing, Tohyama, C., Nohara, K.: "Suppressive effects of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) on the high-affinity antibody response in C57BL/6 mice."Toxicol.Sci.. 74. 315-324 (2003)
• [Publications] Ishizuka M., Yonemoto J., Zaha H., Tohyama C., Sone H.: "Perinatal Exposure to low dose of 2,3,7,8-tetrachiorodibenzo-p-dioxin alters sex-dependent expression of hepatic CYP2C11."J.Biochemical Molecular Toxicology. 17(5). 278-285 (2003)
• [Publications] Ishimura R., Kawakami T., Ohsako S., Tohyama C.: "Fetal death and alteration of placental functions after exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin."Animal Frontier Sciences. 2003. 313-318 (2003)
• [Publications] Kakeyama M., Tohyama C.: "Developmental neurotoxicity of dioxin and its related compounds."Industrial Health. 41(3). 215-230 (2003)
• [Publications] Kakeyama M., Sone H., Miyabara Y., Tohyama C.: "Perinatal exposure to 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin alters activity dependent expression of BDNF mRNA in the Neocortex and male rat sexual behavior in adulthood."Neuro Toxicology. 24(2). 207-217 (2003)
• [Publications] Kubota K., Ohsako S., Kurosawa S., Takeda K., Wu Q., Sakaue M., Kawakami T., Ishimura R., Tohyama C.: "Effects of vinclozolin administration on sperm production and testosterone biosynthetic pathway in adult male rat."J Reprod Dev. 49. 403-412 (2003)
• [Publications] Ohsako S., Kubota K., Kurosawa S., Takeda K., Wu Q., Ishimura R., Tohyama C.: "Alterations of gene expression in adult male rat testis and pituitary shortly after subacute administration of the antiandrogen flutamide."J Reprod Dev. 49. 275-290 (2003)
• [Publications] Ohtake, F., Takeyama, K., Matsumoto, T., Kitagawa, H., Yamamoto, Y., Nohara, K., Tohyama, C., Krust, A., Mimura, J., Chambon, P., Yanagisawa, J., Fujii-Kuriyama, Y., Kato, S.: "Modulation of oestrogen receptor signalling by association with the activated dioxin receptor."Nature. 423. 545-550 (2003)
• [Publications] Nishimura N., Yonemoto J., Miyabara Y., Sato M., Tohyama C.: "Rat Thyroid Hyperplasia Induced by Gestational and Lactational Exposure to 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-Dioxin."Endocrinology. 144. 2075-2083 (2003)