2003 Fiscal Year Annual Research Report
生命機能を制御する鍵反応タンパク質アセチル化に関する化学遺伝学的研究
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15208010
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
吉田 稔 独立行政法人理化学研究所, 化学遺伝学研究室, 主任研究員 (80191617)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉田 雪子 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (90271543)
八代田 陽子 独立行政法人理化学研究所, 化学遺伝学研究室, 研究員 (60360658)
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| Keywords | HDAC / Trichostatin A / transcription / PML body / SUMO |
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| Research Abstract |
タンパク質脱アセチル化に関与するHDAC酵素のうち、核内の特定の構造体(HDAC4/Bach2 body)に存在するHDAC4と細胞質に局在し、微小管の脱アセチル化に関与するHDAC6の機能解析を行った。その結果、HDAC4はBach2とともに酸化ストレスに応答して核移行し、核内で点状構造に局在すること、この点状構造はPML bodyを取り囲むものであること、HDAC4/Bach22がPML body周辺に集合することにより、PML bodyにおける転写活性が著しく阻害されること、酸化ストレスによってBach2がSUMO化されること、Bach2のSUMO化を阻害すると、PML bodyへの局在化が起こらないことなどを明らかにした。Bach2はMARE配列を有するDNAに結合して転写を抑制することから、HDAC4はBach2と共同してこの転写抑制に関与すること、酸化ストレスによる複合体の局在変化の結果、特定の核内領域の転写を制御する可能性が示唆された。一方、HDAC6に関しては、自身がポリユビキチン化とSUMO化を受けることを見出した。HDAC6はポリユビキチン化されても分解は誘導されず、安定なままであった。HDAC6を過剰発現すると微小管のアセチル化が低下するだけでなく、EGFやトランスフェリンの細胞内取り込みが抑制されることを見出した。この活性には、HDAC6の脱アセチル化酵素活性、カルボキシ末端側にあるユビキチン結合ドメイン(UBP-Zn finger)及び自身のユビキチン化が必要であった。このことからHDAC6は自身の翻訳後修飾を通じて細胞内での物質輸送に関与することが示唆された。
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[Publications] Yoshida, M., et al.: "From discovery to the coming generation of histone deacetylase inhibitors."Curr.Med.Chem.. 10. 2351-2358 (2003)
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[Publications] Nishino, N., et al.: "Cyclic etrapeptides bearing sulfhydoryl group potently inhibit histone deacetylases."Org.Lett.. 5. 5079-5082 (2003)
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[Publications] Tashiro, S., et al.: "Repression of PML nuclear body-associated transcription by oxidative stress-activated Bach2."Mol.Cell.Biol.. 印刷中. (2004)
