2004 Fiscal Year Annual Research Report
形態形成と病態の発症に関わるGDNF/RETシグナル伝達系の個体レベルでの解析
| Project/Area Number |
15209014
|
|---|
| Research Institution | Nagoya University |
|---|
Principal Investigator |
高橋 雅英 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40183446)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
市原 正智 名古屋大学, 医学部, 助教授 (00314013)
村雲 芳樹 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (40324438)
|
|---|
| Keywords | RETチロシンキナーゼ / GDNF / 遺伝子改変マウス / 形態形成 / 発癌 |
|---|
| Research Abstract |
神経栄養因子glial cell line-derived neurotrophic factor(GDNF)はRETチロシンキナーゼを介して神経細胞の発生・分化、腎臓の発生に重要なシグナルを細胞内に伝達する。またRETの変異は発癌や腸管神経細胞の発生異常によって生じるヒルシュスプルング病の原因となる。GDNF/RETシグナル伝達系の形態形成、病態発症における役割について個体レベルの解析を進めるため、遺伝子組み換えマウスの作製を行った。GDNF/RET細胞内シグナル伝達に重要な役割を果たすことが明らかになっているRETのコドン1062のチロシンをフェニルアラニンに置換したノックインマウスを作製した結果、ホモのノックインマウスでは十二指腸から直腸にかけての腸管神経系の著しい形成異常と腎臓の低形成が観察され、チロシン1062からのシグナル伝達が腸管神経系、腎臓の発生に極めて重要な役割を果たしていることを証明した。またRETチロシキナーゼの機能がプロテインキナーゼAによっても制御されることを明らかにした。RETの細胞内ドメインに存在するセリン696がPKAによるリン酸化部位であることを証明し、セリン696をアラニンに置換すると、GDNF刺激によって活性化されるRac1/JNKシグナル伝達系が著しく障害されることを明らかにした。さらにRac1/JNKシグナル伝達系が神経系細胞の細胞周期、とくにG2期からM期への移行を制御していることを証明した。セリン696をアラニンに置換したノックインマウスを作製し、解析した結果、とくに大腸の肛門側半分の領域に著しい腸管神経系の形成異常を観察した。
|
