難治性炎症性肺疾患に対する治療標的の探索および新治療法の戦略的開発

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15209029
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 長瀬 隆英 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40208004)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 栗原 裕基 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20221947)
• Keywords: 脂質性メディエーター / 抗菌ペプチド / トランスジェニックマウス / ノックアウトマウス

Research Abstract

ARDS、特発性間質性肺炎、難治性気管支喘息などは、炎症・免疫関連機序を主体とする病態であり、その難治性・致死性や高い発症頻度から、社会的にも極めて重大な疾患群である。これらの炎症性免疫関連肺疾患の病態機序・治療標的は未だに不明であり、新治療法の開発が急務とされている。本研究では、近年、炎症・生体防御関連因子として注目されている1)脂質性メディエーター、および2)抗菌ペプチドに着目し、難治性肺疾患における意義および治療標的の可能性について研究を遂行した。
1)脂質性メディエーター:脂質性メディエーターであるPAFおよびエイコサノイドは、多彩な生理活性作用を示し、免疫関連肺疾患発症に寄与している可能性が推察される。本研究では、発生工学的手法を応用し、脂質性メディエーターの免疫関連肺疾患発症機序における意義を明らかにし、治療標的の同定を進めた。なかでも、LTB_4は好中球遊走因子として炎症性肺疾患に関わることが想定され(Nature,1997:387:620-24)、本研究では、LTB_4-R遺伝子ノックアウトマウス(LTB_4R-KOマウス)を作成し、気管支喘息など免疫関連疾患におけるLTB_4の意義を検討した。
2)抗菌ペプチド:炎症性肺疾患においては、感染症が重要な病態悪化因子となっている。本研究では、抗菌ペプチドdefensinの感染防御機構における意義、および炎症性呼吸器疾患発症分子機構への関与について検討を加えた。また、マウスdefensinのトランスジェニックマウスを作成し、機能解析を進めた。

Research Products

• [Journal Article] Absence of leukotriene B4 receptor 1 confers resistance to airway hyperresponsiveness and Th2-type immune responses. (2005)
  • Author(s): Terawaki K, Yokomizo T, Nagase T, Toda A, Taniguchi M, Hashizume K, Yagi T, Shimizu T.
  • Journal Title: J Immunol 175 Pages: 4217-25
  • Description: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [Journal Article] Acute and chronic effects of eicosapentaenoic acid on voltage-gated sodium channel expressed in cultured human bronchial smooth muscle cells. (2005)
  • Author(s): Jo T, Iida H, Kishida S, Imuta H, Oonuma H, Nagata T, Hara H, Iwasawa K, Soma M, Sato Y, Nagase T, Nagai R, Nakajima T.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 331 Pages: 1452-9
  • Description: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [Journal Article] Molecular mechanisms underlying inflammatory lung diseases in the elderly : Development of a novel therapeutic strategy for acute lung injury and pulmonary fibrosis. (2005)
  • Author(s): Nagase T, Aoki-Nagase T, Yamaguchi Y, Yamamoto H, Ouchi Y.
  • Journal Title: Geriatrics and Gerontology International 5 Pages: 139-145
• [Journal Article] Leukotriene D4 potentiates fibronectin-induced migration of human lung fibroblasts. (2005)
  • Author(s): Kato J, Kohyama T, Okazaki H, Desaki M, Nagase T, Rennard SI, Takizawa H.
  • Journal Title: Clin Immunol 117(2) Pages: 177-181
• [Book] Roles of lipid mediators in acute lung injury and pulmonary fibrosis. In : Physiologic basis of respiratory disease. (Hamid Q, Shannon J, Martin J, editors.) (2005)
  • Author(s): Nagase T
  • Total Pages: 6(489-494)
  • Publisher: BC Decker, Hamilton, Ontario, CANADA