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2004 Fiscal Year Annual Research Report

球脊髄性筋萎縮症の病態に基づいた治療研究

Research Project

Project/Area Number 15209031
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

祖父江 元  名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 道勇 学  名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (90293703)
犬飼 晃  名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (30314016)
Keywords神経変性 / 運動ニューロン / ポリグルタミン / アンドロゲン受容体 / ヒストン / 熱ショックタンパク質 / geranylgeranylaceone
Research Abstract

異常延長ポリグルタミン鎖を病因とする神経変性疾患(ポリグルタミン病)のひとつである球脊髄性筋萎縮症(SBMA)では、原因タンパク質である変異アンドロゲン受容体(AR)がテストステロンの存在下で神経細胞の核内に蓄積し、CBPなどの転写関連因子の機能を阻害して転写障害をもたらすことが、神経細胞の機能障害の主因であると考えられている。
転写障害を標的とした治療として、ヒストン脱アセチル化阻害剤である酪酸ナトリウムの水溶液を経口投与したところ、SBMAモデルマウスの運動機能および病理所見の改善が認められた。しかし、酪酸ナトリウムの効果は用量依存性であり、高濃度では毒性が認められ、そのtherapeutic windowが極めて狭いことが示された。酪酸ナトリウムの投与によりヒストンH3のアセチル化亢進が認められたが、変異ARの核内集積には変化は認められず、その治療効果は転写機能の改善に基づくものと考えられた。
熱ショックタンパク質Hsp70の発現誘導作用を有するgeranylgeranylaceone(GGA)をSBMAの培養細胞に投与したところ、変異ARの核内集積が抑制され、細胞死の抑制がみられた。GGAをSBMAマウスに経口投与したところ、培養細胞モデル同様に変異ARの核内集積が抑制され、運動機能や寿命が改善された。有効濃度におけるGGAの毒性はみられなかった。
SBMA患者剖検組織の病理学的検討を行ったところ、変異ARは主として核内にびまん性に分布し、その程度はCAGのリピート数に相関していた。また変異ARのびまん性の核内集積は、従来ポリグルタミン病の病理学的特徴とされてきた核内封入体に比べ、より多くの組織で認められ、その発現頻度も封入体より高いことが示された。すなわち、変異タンパク質のびまん性核内集積が病態に深く関与していることが示唆された。

  • Research Products

    (16 results)

All 2005 2004

All Journal Article (15 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Widespread nuclear and cytoplasmic accumulation of mutant androgen receptor in SBMA patients2005

    • Author(s)
      Adachi H
    • Journal Title

      Brain 128

      Pages: 659-670

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Gene expression profile of spinal motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis2005

    • Author(s)
      Jiang YM
    • Journal Title

      Ann Neurol 57

      Pages: 236-251

  • [Journal Article] Multiple regional 1H-MR spectroscopy in multiple system atrophy : NAA/Cr reduction in pontine base as a valuable diagnostic marker2004

    • Author(s)
      Watanabe H
    • Journal Title

      J Neurol Neurosurg Psychiatry 75

      Pages: 103-109

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Field strengths and sequences influence putaminal MRI findings in multiple system atrophy2004

    • Author(s)
      Watanabe H
    • Journal Title

      Neurology 62

      Pages: 671

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Dorfin prevents cell death by reducing mitochondrial localiaing mutant superoxide dismutase 1 in a neuronal cell model of familial amyotrophic lateral sclerosis2004

    • Author(s)
      Takeuchi H
    • Journal Title

      J Neurochem 89

      Pages: 64-72

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Sodium butyrate ameliorates phenotypic expression in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy2004

    • Author(s)
      Minamiyama M
    • Journal Title

      Hum Mol Genet 13

      Pages: 1183-1192

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Spinal and bulbar muscular atrophy : ligand-dependent pathogenesis and therapeutic perspectives2004

    • Author(s)
      Katsuno M
    • Journal Title

      J Mol Med 82

      Pages: 298-307

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Pathology of early- vs late-onset TTR Met30 familial amyloid polyneuropathy2004

    • Author(s)
      Koike H
    • Journal Title

      Neurology 63

      Pages: 129-138

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Physical and functional interaction between Dorfin and Valosin-containing protein that are colocalized in ubiquitylated inclusions in neurodegenerative disorders2004

    • Author(s)
      Ishigaki S
    • Journal Title

      J Biol Chem 279

      Pages: 51376-51385

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Sweet relief for Huntington disease2004

    • Author(s)
      Katsuno M
    • Journal Title

      Nat Med 10

      Pages: 123-124

  • [Journal Article] Polyglutamine diminishes VEGF ; passage to motor neuron death?2004

    • Author(s)
      Katsuno M
    • Journal Title

      Neuron 41

      Pages: 677-679

  • [Journal Article] The effects of levodopa on apraxia of lid opening : A case repor2004

    • Author(s)
      Yamada S
    • Journal Title

      Neurology 62

      Pages: 830-831

  • [Journal Article] Sodium butyrate ameliorates phenotypic expression in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atroph2004

    • Author(s)
      Minamiyama M
    • Journal Title

      Hum Mol Genet 13

      Pages: 1183-1192

  • [Journal Article] Wide range of lineages of cells expressing nerve growth factor mRNA in the nerve lesions of patients with vasculitic neuropathy : An implication of endoneurial macrophage for nerve regeneration.2004

    • Author(s)
      Mitsuma N
    • Journal Title

      Neuroscience 129

      Pages: 109-117

  • [Journal Article] Retinoic-acid-concentration-dependent acquisition of neural cell identity during in vitro differentiation of mouse embryonic stem cells2004

    • Author(s)
      Okada Y
    • Journal Title

      Dev Bio 275

      Pages: 124-142

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 抗グルタミン病剤2004

    • Inventor(s)
      祖父江 元
    • Industrial Property Rights Holder
      祖父江 元
    • Industrial Property Number
      出願(特願2004-246980)
    • Filing Date
      2004-08-26

URL: 

Published: 2006-07-12   Modified: 2016-04-21  

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