異常スプライシング制御による孤発性アルツハイマー病の新規防御法と早期診断薬の開発

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15209037
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 遠山 正彌 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (40028593)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 眞部 孝幸 大阪大学, 医学系研究科, 日本学術振興会特別研究員 ; 米田 託成 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70271179) ; 片山 泰一 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (80333459)
• Keywords: 小胞体ストレス / 神経細胞死 / プレセニリン2スプライシングバリアント / HMGAla / アルツハイマー病

Research Abstract

我々は弧発性アルツハイマー病においてプレセニリンmRNAエクソン5を欠損するスプライシングバリアント(PS2V)がもれなく発現し小胞体のタンパク質品質管理機構を障害することにより神経細胞死を誘導することを明らかとしてきた。本年度(平成15年度)はPS2Vが産生される機序に着目しエクソン5が欠損する機序の解明を行った。その結果まず(1)PS2Vは低酸素刺激で神経細胞に特異的に発現する事を明らかとした。そこで我々は次いで(2)低酸素刺激を加えた神経細胞の核分画のうちエクソン5と特異的に結合する因子の探索を行いその因子がHMGAlaであることをつきとめた。さらに我々は(3)このHMGAlaが低酸素刺激で神経細胞に特異的に発現誘導されていることを確認した。次いで(4)HMGAlaはえエクソン5のどの構造と結合するかを検索した結果、HMGAlaはエクソン5の3'端にある特異的繰り返し構造(PS2mRNAエクソン5に特異的に存在する構造)に結合することを明らかとした。次に最大のポイントである(5)低酸素刺激で神経細胞に特異的に発現誘導されエクソン5の3'単の特異構造と特異的に結合するHMGAlaがエクソン5をスキップさせるか否かの検討を行い、HMGAlaが容量依存性にPS2Vを産生することも明らかとした。しかも(6)HMGAlaはアルツハイマー病患者脳ではmRNAレベルでもタンパク質レベルでも正常人脳に比べ遥かに上昇していることを明らかとした。本年度は以上(1)〜(6)の成果をあげた。これらの成果はHMGAlaがプレセニリン2premRNAエクソン5と結合しエクソン5をスキップさせ細胞死を誘導するPS2Vを産生することを示す。もし我々がHMGAlaとエクソン5との結合を阻害できうれば細胞死を引き起こすPS2Vの産生が抑制でき、細胞死を救済できる。そこで来年度はHMGAlaとエクソン5との結合の制御法の確立をめざす。

Research Products

• [Publications] Oono K, Yoneda T, Miyata S, Manabe T, Yamagishi S, Matsuda S, Hitomi J, Imaizumi K, Katayama T, Tohyama M: "JAB1 participates in unfolded protein responses by association and dissociation with IRE1"Neurochemistry International. (In press). (2004)
• [Publications] Hitomi J, Katayama T, Taniguchi M, Honda A, Imaizumi K, Tohyama M: "Apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress on activation of caspase-3 via caspase-12"Neuroscience Letter. (In press). (2004)
• [Publications] Onuki R, Bando Y, Suyama E, Katayama T, Kawasaki H, Sugiyama Y, Baba T, Tohyama M, Taira K: "An RNA-dependent protein kinase in involved in tunicamycin-induced apoptosis and Alzheimer's disease"EMBO Journal. (In press). (2004)
• [Publications] Matsuzaki S, Manabe T, Katayama T, Nisikawa A, Yanagita T, Okuda H, Yasuda Y, Miyata S, Meshitsuka S, Tohyama M: "Metals accelerate production of the aberrant splicing isoform of the Presenilin-2"Journal of Neurochemistry. (In press). (2004)
• [Publications] Honda A, Miyoshi K, Baba K, Taniguchi M, Koyama Y, Kuroda S, Katayama T, Tohyama M: "Expression of fasciculation and elongation protein zeta-1(FNZ1) in the developing rat brain"Brain Research Molecular Brain Research. (In press). (2004)
• [Publications] Bando Y, Katayama T, Tamatani M, Kasai K, Taniguchi M, Tohyama M: "GRP94(94kDa Glucose-Regulated Protein) protects from ischemic neuronal cell death against ischemia/reperfusion injury"European Journal of Neuroscience. 18. 1-13 (2003)
• [Publications] Miyoshi K, Honda A, Baba K, Taniguchi M, Oono K, Fujita T, Kuroda S, Katayama T, Tohyama M: "Disrupted-In-Schizophrenia 1, a candidate gene for schizophrenia, participates in neurite outgrowth"Molecular Psychiatry. 8(7). 684-695 (2003)