JCウイルスAgnoに対するRNAiを用いた進行性多巣性白質脳症の治療法の開発

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15300112
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 澤 洋文 北海道大学, 人獣共通感染症リサーチセンター, 教授 (30292006)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 秀宗 国立感染症研究所, 感染病理部, 室長 (70260271) ; 本山 昇 国立長寿医療センター, 研究所・老年病研究部, 室長 (50277282)
• Keywords: JC virus / Agnoprotein / siRNA

Research Abstract

本研究ではJCVを構成する遺伝子であるAgnoを欠損させると、JCV自体の増殖が抑制されるという基礎的事実に基づき、Agnoに対するRNAi法を用いてJCVの増殖を抑制し、PMLに対する根本的な治療法を確立することを目的として以下の結果を得た。
(1)Agnoに対するsiRNAを用いてJCV感染を抑制する事を確認し、特許を2件出願し、また論文としてJ Virol 78:7270, 2004に報告した。さらにこれまでに報告が無かったJCV感染モデルをJCV感染細胞をマウス脳内に接種することにより作製し、このモデルマウスを用いて、siRNAを用い、JCV感染細胞の増殖を抑制することに成功した。現在この結果をまとめて投稿する予定である。またJCVの感染に対して抑制効果の有る薬物療法を見出しその抑制における機序も明らかにしたので、現在英文雑誌に投稿する準備を行っている。
(2)Agnoの蛋白と宿主因子との関係を検索するためにyeast two-hybrid assayを行い、その結果としてAgnoが細胞因子と結合して、JCV粒子の核外輸送を促進することを明らかにし発表した(EMBO Rep 6:452, 2005, J Biol Chem 280, 24948, 2005)。また現在Agnoが細胞因子のintra cellular traffickingに影響を与え、この作用がJCVによって中枢神経系に惹起される脱髄病変を形成するという結果を得たので、その結果をまとめて今年度中に英文雑誌に投稿する予定である。
(3)JCVの感染制御因子として、神経系細胞に特異的に発現する因子を単離する事を目的としDDXを単離することに成功した。この内容も英文として報告し、現在in pressの状態である。またその他にも共同研究として他の施設とウイルス感染と宿主因子の関係における基礎的研究を行い、報告を行った(Nat Med 12:466-472, 2006等)。

Research Products

• [Journal Article] DDX1 Promotes Proliferation of the JC Virus through Transactivation of Its Promoter. (2007)
  • Author(s): Sunden Y, Semba S, Suzuki T, Okada Y, Orba Y, Nagashima K, Umemura T, Sawa H
  • Journal Title: Microbiol Immunol 51 Pages: 327-337
• [Journal Article] Identification of DDX1 as a JC virus (JCV) transcriptional control region-binding protein. (2007)
  • Author(s): Sunden Y, Semba S, Suzuki T, Okada Y, Orba Y, Nagashima K, Umemura T, Sawa H
  • Journal Title: Microbiol Immunol 51 Pages: 339-347
• [Journal Article] Dicer and positive charge of proteins decrease the stability of RNA containing the AU-rich element of GM-CSF. (2006)
  • Author(s): Takahashi H, Maeda M, Sawa H, Hasegawa H, Moriyama M, Sata T, Hall WW, Kurata T
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 340 Pages: 807-814
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Protection against influenza virus infection by intranasal vaccine with surf clam microparticles (SMP) as an adjuvant. (2006)
  • Author(s): Ichinohe T, Watanabe I, Tao E, Ito S, Kawaguchi A, Tamura SI, Takahashi H, Sawa H, Moriyama M, Chiba J, Komase K, Suzuki Y, Kurata T, Sata T, Hasegawa H
  • Journal Title: J Med Virol 78 Pages: 954-963
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Characterization and application of polyclonal antibodies that specifically recognize JC virus large T antigen. (2006)
  • Author(s): Sunden Y, Suzuki T, Orba Y, Umemura T, Asamoto M, Nagashima K, Tanaka S, Sawa H.
  • Journal Title: Acta Neuropathol 111 Pages: 379-387
• [Journal Article] Development of Thymus-Derived T-cell Leukemia/Lymphoma in Mice Transgenic for the Tax gene of Human T-Lymphotropic Virus Type-I (HTLV-I). (2006)
  • Author(s): Hasegawa H, Sawa H, Lewis MJ, Orba Y, Sherhy N, Yamamoto Y, Ichinohe T, Tsunetsugu-Yokota Y, Katano H, Takahashi H, Matsuda J, Sata T, Kurata T, Nagashima, K, Hall, WW
  • Journal Title: Nat Med 12 Pages: 466-472