2005 Fiscal Year Annual Research Report
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15310031
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
小野 哲也 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00107509)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池畑 広伸 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (90250737)
上原 芳彦 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (30223499)
中村 典 放射線研究所, 遺伝学部, 部長 (00010116)
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| Keywords | ミスマッチ修復 / 突然変異 / 生物学的意義 / マウス / lacZ |
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| Research Abstract |
生体内での突然変異の増加は癌化や老化、細胞活性の低下につながる重要な要因と考えられているが、近年開発されたDNAミスマッチ修復欠損マウスでは高い突然変異を示すにもかかわらず、一部の組織での癌化を除くと特段の生物学的影響がみられていない。本研究ではこのマウスを用い突然変異増加の特徴を明らかにし、細胞組織レベルでの変化との相関性を調べることにより突然変異の生物学的意義の解明を目指す。本年度はMsh2遺伝子欠損マウスとMsh2、Mlh1の両遺伝子を欠損したマウスについて突然変異の特性と生体レベルでの障害について解析した。その結果、Msh2欠損マウスでは胎仔期にはMlh1欠損マウスより低い突然変異頻度を示したが、新生仔期及び2ヶ月令になると変異頻度は上昇し、両者はほとんど変わらない値を示した。生殖能力を保持している精巣に於いても高い突然変異頻度が見出された。また突然変異の内容を知るためDNAの塩基配列を解析したが、両端にくり返し配列をもった部分の欠失変異が多くを占めMlh1欠損マウスと同様であった。Msh2(-/-)マウスでも臓器レベルでの変化はみられず精巣も正常であった。しかしほとんどのマウスは4〜8ヶ月の間に死亡して1年まで生きるマウスは得られなかった。またMsh2とMlh1の両遺伝子を欠損したマウスも生後3ヶ月は生きられることが分かった。このマウスも2ヶ月令でみる限り精巣が小さいこと以外正常に見える。以上の研究結果からDNA上の突然変異増加が生体の障害と1対1の対応はしないこと、少なくとも胎仔期から新生仔期にかけて増加する変異についてはそれが当てはまると思われる。その理由としては機能している遺伝子上で変異を起こした細胞が除去されることによると推測されるが、この点についての証拠を得ることはできなかった。遺伝子変異と生体障害の関連性は個体の発生、分化を加味しながら考慮する必要があろう。
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