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2005 Fiscal Year Annual Research Report

がん細胞増殖に関わる機能性生体分子を標的とする制癌剤の創製

Research Project

Project/Area Number 15310154
Research InstitutionKansai University

Principal Investigator

上里 新一  関西大学, 工学部, 教授 (50111969)

Keywordsヒストン脱アセチル化酸素阻害剤 / ヒト正常繊維芽細胞 / フッ素原子 / 血漿中安定性試験 / o-アミノチオフェノール誘導体 / Her2高発現型乳癌細胞 / SKBR3 / ハーセプチン
Research Abstract

1)ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤の開発
2-アミノアニリン基をもつHDAC阻害剤を種々合成し、臨床試験中のMS-275と同等の癌細胞増殖抑制活性をもつ化合物を幾種か得た。そこで、ヒト正常繊維芽細胞(CCD-1059SK)毒性試験を実施した。特記すべきことに、K-183のフェニル部位にフッ素原子を導入した型の化合物K-198において、K-183並の高い癌細胞増殖抑制効果と毒性の著しい低減が観察された。この毒性はSAHAやMS-275より低いものであった。この結果は、K-198中のフッ素原子が、毒性の減少に大きく寄与していることを示すものであるが、その毒性軽減機構の解明については、今後検討すべき課題である。1,3-ベンゾジオキソール基を有するK-197もSAHAと同等の毒性であった。K-197とK-198について、ヒト血漿中安定性試験も行った。その結果、両化合物は、SAHAを上回る安定性を示し、MS-275と同等の安定性を示した。筆者は、癌治療薬の有力な候補化合物となることが期待されるK-197とK-198を見出すことができた。今後、in vivo実験に移行し、その抗癌剤開発候補化合物としての可能性を見極めたい。
2)Her2/neuタンパク質結合型低分子阻害剤の創製
o-アミノチオフェノール誘導体K-154は、Her2高発現型乳癌細胞株SKBR3に対して強い増殖抑制活性を示した。また、ヒト正常繊維芽細胞CCD-1059SK毒性試験で、IC_<50>>200μMとなり、乳癌細胞選択的に増殖抑制活性を示すことも示唆された。本誘導体は、上皮細胞増殖因子Hrg存在下、p-Her2レベルの増減を調べたところ、発現量は経時的に減衰することがわかった。故に、本誘導体は、Her2、3或いは細胞内ドメインのチロシンキナーゼと特異的に結合し、強いSKBR3細胞増殖抑制活性を示したものと推定される。筆者は、K-154のSH基がHer2タンパク質のシステイン基と-S-S-結合を形成し、p-Her2のレベルを低下させ、SKBR3細胞の増殖を抑制したのであろうと推察している。今後、癌細胞増殖抑制機構の分子機構を更に明らかにするとともに、ハーセプチンに代わるHer2高発現型癌治療薬としての可能性を追求していきたい。

  • Research Products

    (9 results)

All 2006 2005

All Journal Article (8 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Cytoprotective effect of novel histone deacetylase inhibitors against polyglutamine toxicity.2006

    • Author(s)
      Shingo Kariya, et al.
    • Journal Title

      Neuroscience Letters,392(3),213-5 (2006), 392(3)

      Pages: 213-215

  • [Journal Article] Stereoselective conversion of anhydrovinblastine into vinblastine utilizing an anti-vinblastine monoclonal antibody as a chiral mould2006

    • Author(s)
      Tatsuya Shirahama, et al.
    • Journal Title

      Chem.Pharm.Bull. 54(in press)

  • [Journal Article] Synthesis and cancer antiproliferative activity of new histone deacetylase inhibitors : hydrophilic hydroxamates and 2-aminobenzamide-containing derivatives2006

    • Author(s)
      Y.Nagaoka, et al.
    • Journal Title

      Eur.J.Med.Chem. (in press)

  • [Journal Article] Inhibitory effect of cancer cell proliferation by novel histone deacetylase inhibitors involves p21/WAF1 induction and G2/M arrest.2005

    • Author(s)
      Taishi Maeda, et al.
    • Journal Title

      Biol.Pharm.Bull. 28(5)

      Pages: 849-853

    • Description
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [Journal Article] Effect of 3-O-Octanoyl-(+)-catechin on the Responses of GABAA Receptors and Na+/Glucose Cotransporters Expressed in Xenopus Oocytes and on the Oocyte Membrane Potential.2005

    • Author(s)
      Hitoshi Aoshima, et al.
    • Journal Title

      J.Agric.Food Chem. 53

      Pages: 1955-1959

    • Description
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [Journal Article] Antioxidative activity of 3-O-octanoyl-(+)-catechin, a newly synthesized catechin, in vitro.2005

    • Author(s)
      Kazuo Nakagawa, et al.
    • Journal Title

      J.Health Science 51(4)

      Pages: 492-496

    • Description
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [Journal Article] Tumor chemopreventive effect of orally administered (-)-epigallocatechin and its 3-O-acylated derivatives on the two stage mouse skin carcinogenesis induced by peroxynitrite and 12-O-tetradecanoylphorbol- 13-acetate.2005

    • Author(s)
      Yasuo Nagaoka, et al.
    • Journal Title

      Natural Medicine 59(1)

      Pages: 49-51

  • [Journal Article] NGF-induced phosphatidylinositol 3-kinase signaling pathway prevents thapsigargin-triggered ER stress-mediated apoptosis in PC12 cells.2005

    • Author(s)
      Koji Shimoke, et al.
    • Journal Title

      Neuroscience Letters,389(3),124-128 (2005). 389(3)

      Pages: 124-128

  • [Patent(Industrial Property Rights)] カルボキサミド誘導体2005

    • Inventor(s)
      上里新一, 長岡康夫, 前田泰司
    • Industrial Property Rights Holder
      学校法人関西大学
    • Industrial Property Number
      特願2005-181043
    • Filing Date
      2005-06-21

URL: 

Published: 2007-04-02   Modified: 2016-04-21  

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