2004 Fiscal Year Annual Research Report

糖質変換を利用した抗腫瘍性天然物の効率的全合成研究

Research Project

Project/Area Number	15350027
Research Institution	Keio University
Principal Investigator	千田憲孝慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (50197612)
Keywords	糖質変換 / 抗腫瘍性天然有機化合物 / タキソール / アクチノボリン / フマギロール / Ferrier環化反応 / ビッタチン / 3成分連結反応
Research Abstract	生物活性を有する天然有機化合物を効率的に合成するプロセスの開発は重要なテーマである。また、このプロセスは、地球資源・環境に負荷をかけることのないものであることが肝要である。本研究では植物が大量に生産する「糖質」に着目し、この骨格変換反応を利用することによって、タキソール、アクチノボリン、フマギロールといった、有望な抗腫瘍活性を有する天然有機化合物の効率的な全合成プロセスを開発することを目的としている。タキソールの合成研究においては、入手容易な糖質であるD-グルカールを出発原料とし、Ferrier環化反応により、キラルな多官能性シクロヘキセノンへ高効率的に変換した。これにビニル基を1,4-付加、生じたエノラートをアルデヒドでトラップする「3成分連結反応」によりC環部を構築した。これにA環部をカップリングし、ヨウ化サマリウムを利用したタキサン骨格構築を試みた。しかし高収率で生じた環化体は、望む位置でのそれではなく、異性体の関係にある5環性のdodecahydro-ethanobenzocyclooctene誘導体であることがX線結晶解析により明らかとなった。現在、環化する位置を変更した化合物を合成し、更なる検討を進めている。アクチノボリンの合成においては、すでにその全合成プロセスを確立することができたが、「3成分連結反応」において、求電子剤として用いるヒドロキシアルデヒドの保護基を変更することにより、生じるアルドール成績体の立体化学が、劇的に変化するという新たな知見を得た。この新手法により、われわれが開発した合成ルートを更に短縮化し、より効率的な合成プロセスを開発することに成功した。フマギロール合成においてはD-グルコースを出発原料とし、Ferrier環化反応、Claisen転位反応などを活用することにより、Sorensenらの全合成中間体を効率的に合成するプロセスの開発に成功した。また、同様の方法論を適用することにより、さまざまな生物活性を示す天然アルカロイドであるvittatineをD-グルコースから全合成することができた。