脂質性シグナル分子、Edg受容体ファミリーリガンドの動態制御と生体機能

2004 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15370051
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 岡島 史和 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (30142748)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 戸村 秀明 群馬大学, 生体調節研究所, 助教授 (70217553) ; 佐藤 幸市 群馬大学, 生体調節研究所, 助手 (00302498) ; 田元 浩一 北海道医療大学, 薬学部, 助教授 (50088861)
• Keywords: スフィンゴシン1-リン酸 / 高密度リポ蛋白 / 動脈硬化 / 血管平滑筋細胞 / リゾホスファチジン酸 / TDAG8 / 神経突起退縮 / オートタキシン

Research Abstract

スフィンゴシン1-リン酸(S1P)と関連の脂質性シグナル分子はG蛋白連関型の受容体リガンドとして機能する。本研究ではこれら脂質性シグナル分子の動態と機能に関して解析し、以下の結果を得た。
(1)血中高密度リポ蛋白HDLと血中S1P濃度の関連-軽い高脂血漿を有する16名のボランチアの血中リポ蛋白(HDL)濃度とHDL中S1P濃度の関連を調べたところ、極めて高い相関関係が観察された。すなわち、抗動脈硬化作用を発揮するHDLが高いヒトはHDL中のS1Pも高いことを示しており、生体でもHDL中S1Pの抗動脈硬化作用が示唆された。
(2)脂質性シグナル分子の機能-そこで、リポ蛋白作用のメディエーターとしてのS1P役割を血管細胞機能との関連で解析した。我々はすでに、ラット血管平滑筋細胞において、S1Pが細胞遊走を抑制し、抗動脈硬化性に機能することを明らかにしている。そこで、HDLによる血管平滑筋細胞の遊走作用を観察したところ、S1Pと同様に細胞遊走を抑制することが見いだされた。S1Pによる脱感作実験などにより、この作用はS1P2受容体を介していることが示唆された。また、ラット肝臓細胞での初代培養により、S1P受容体サブタイプのなかで、S1P1受容体が減少する一方S1P2受容体が増加することが観察された。このように、S1P受容体サブタイプは環境変化で異なった発現パターンを示すことが見いだされた。
(3)脂質性シグナル分子の機能を解析している過程で、サイコシンという脂質性シグナル分子の受容体として同定されていたTDAG8が細胞外プロトンすなわちpHを感知して、G蛋白、細胞内シグナル伝達系を活性化することを見いだした。現在、この受容体の生理機能の解析をおこなっている。
(4)神経細胞PC12の神経突起退縮をひきおこす因子を脳髄液中に見いだした。この因子を解析したところ、リゾホスファチジン酸(LPA)合成酵素であるオートタキシンすなわちリゾホスホリパーゼDであることが判明した。オートタキシンは神経系細胞のなかでは髄膜での産生が高いことが示唆された。このように、中枢神経系のLPA産生機構の一端が明らかにされた。

Research Products

• [Journal Article] Correlation of high density lipoprotein (HDL)-associated sphingosine 1-phosphate with serum levels of HDL-cholesterol and apolipoproteins. (2005)
  • Author(s): Zhang B, Tomura H, Kuwabara A, Kimura T, Miura S, Noda K, Okajima F, Saku K
  • Journal Title: Atherosclerosis 178 Pages: 199-205
  • Description: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [Journal Article] High-density lipoprotein inhibits migration of vascular smooth muscle cells through its sphingosine 1-phosphate component. (2005)
  • Author(s): Tamama, K., Tomura, H., Sato, K., Malchinkhuu, E., Damirin, A., Kimura, T., Kuwabara, A., Murakami, M., Okajima F.
  • Journal Title: Atherosclerosis 178 Pages: 19-23
• [Journal Article] Identification of Autotaxin as a Neurite Retraction-Inducing Factor of PC12 Cells in Cerebrospinal Fluid and Its Possible Sources. (2005)
  • Author(s): Koichi Sato, Enkhzol Malchinkhuu, Takeshi Muraki, Koichi Ishikawa, Kensuke Hayashi, Masahiko Tosaka, Akikazu Mochiduki, Kinji Inoue, Hideaki Tomura, Chihiro Mogi, Hiromi Nochi, Koichi Tamoto, Fumikazu Okajima
  • Journal Title: J.Neurochem. (印刷中)
• [Journal Article] Lysophosphatidic Acid in Malignant Ascites Stimulates Motility of Human Pancreatic Cancer Cells Through LPA_1 (2004)
  • Author(s): Yamada T, Sato K, Komachi M, Malchinkhuu E, Tobo M, Kimura T, Kuwabara A, Yanagita Y, Ikeya T, Tanahashi Y, Ogawa T, Ohwada S, Morishita Y, Ohta H, ImDS, Tamoto K, Tomura H, Okajima F.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 279 Pages: 6595-6605
• [Journal Article] Effects of interleukin-1beta and prostaglandin E2 on prostaglandin D synthase production in cultivated rat leptomenigeal cells. (2004)
  • Author(s): Muraki T, Fujimori K, Ishizaka M, Ohe Y, Urade Y, Okajima F, Ishikawa K.
  • Journal Title: J Cereb Blood Flow Metab. 24 Pages: 409-418
• [Journal Article] TDAG8 is a Proton-Sensing and Psychosine-Sensitive G-Protein-Coupled Receptor. (2004)
  • Author(s): Wang, JQ., Kon, J., Mogi, C., Tobo, M., Damirin, A., Sato, K., Komachi, M., Malchinkhuu, E., Murata, N., Kimura, T., Kuwabara, A., Wakamatsu, K., Koizumi, T., Uede, T., Tsujimoto, G., Kurose, H., Sato, T., Harada, A., Misawa, N., Tomura, H., Okajima, F.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 279 Pages: 45626-45633