2003 Fiscal Year Annual Research Report
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15370058
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
杉野 弘 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 教授 (50211305)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
栗崎 晃 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助手 (60346616)
土田 邦博 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助教授 (30281091)
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| Keywords | アクチビン / フォリスタチン / FLRG / Smad / PDZタンパク / ARIP / アポトーシス |
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| Research Abstract |
TGF-βファミリーに属するアクチビンの多様な作用の発現基盤をより明確に説明することを目的に、細胞膜を境に細胞の内側と外側で調節を受けているアクチビンのシグナル伝達制御の機構を検討した。
アクチビンの細胞内シグナル伝達分子であるSmadは、細胞外刺激により細胞質と核の間を往復して様々な遺伝子の発現を調節している。今回、詳細が不明であったSmadの核外移行が細胞外刺激に依存しない恒常的なものであり、その反応にはRan要求性であることを明らかにした。また、アクチビンのアポトーシスを伝達するDok-1は、Smad分子間の相互作用を加速すると同時にSmad複合体の核移行を著しく促進することを示した。
Smad3ノックアウトマウスにSmad3の下顎骨切歯のエナメルの厚さには変化はないが、下顎骨門歯のエナメル形成に顕著な異常が認められた。また、ミクロCT解析により、切歯、門歯ともにミネラル形成が顕著に低下していることが分かった。Smad3が歯牙形成においてエナメル形成、ミネラル化に関与することが示唆された。
アクチビン受容体細胞内ドメインと相互作用するPDZタンパク質ARIP分子群に各種スプライシングバリアントの存在することを明らかにした。ある種のARIPはアクチビン受容体の細胞膜への輸送を促進し、受容体の細胞膜上における滞留時間を長く保持することにより、細胞内アクチビンシグナル伝達系を正に制御し得ることを見い出した。
フォリスタチン(FS)ドメインを有する新しいアクチビン結合タンパク質FLRGを同定した。FSと同様、アクチビン以外にGDF8、BMPなどとも高い親和性を示した。FSのドメイン構造を改変することによりアクチビンとは結合能を持たず、GDF8と特異的に結合する変異体を作出することに成功した。さらに、これら分子群が生体内でアポトーシスに関わっていることを示唆する結果を得ている。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Arai, K.Y., et al.: "Characterization of rat follistatin-related gene (FLRG): Effects of estrous cycle stage and pregnancy on its mRNA expression in rat reproductive tissues"Biol.Reprod.. 68. 199-206 (2003)
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[Publications] Yokozeki, M., et al.: "Smad3 is required for enamel biomineralization"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 305. 684-690 (2003)
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[Publications] Funaba, M., et al.: "Transcriptional activation of mouse mast cell protease-7 by activin and transforming growth factor-β is inhibited by microphthalmia-associated transcription factor"J.Biol.Chem.. 278. 52032-52041 (2003)
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[Publications] Wang, H.Q., et al.: "FLRG (follistatin-related gene) expression in human endometrium : sex steroid hormones regulated the expression of FLRG in cultured human endometrial stromal cells"J.Clin.Endo.& Metab.. 88. 4432-4439 (2003)
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[Publications] Tsuchida, K.et al.: "Novel factors in regulation of activin signaling"Mol.Cell Endo.. (in press).
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[Publications] Miyamoto, H.et al.: "Tumor-stromal interaction of human pancreatic cancer. Acquired resistance to anticancer drugs and proliferation are dependent on extracellular matrix (ECM) proteins"Pancreas. (in press).
