2003 Fiscal Year Annual Research Report
ゲノム標的化学への展開を目指した2本鎖DNAの特異的認識および反応分子の開発
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15390007
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
佐々木 茂貴 九州大学, 薬学研究院, 教授 (10170672)
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| Keywords | ゲノム標的化学 / 認識 / 反応分子 / 2本鎖DNA / ニトロシル基転移 / 3本鎖DNA / マイナーグルーブ結合 / 人工核酸誘 |
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| Research Abstract |
本研究ではゲノムを標的とするために、(1)DNA/RNA複合体、(2)3本鎖DNA複合体、(3)DNAマイナーグルーブ結合分子、の3種類の配列認識手法を検討する。DNA/RNA複合体を基盤するアプローチでは1塩基の違いを正確に認識し、特異的に反応する分子の開発を目指す。3本鎖DNA形成分子の研究では、すでに妨害部位であるTA塩基対を特異的かつ強く認識できる分子を開発したので、本研究ではもう一つの妨害部位であるCG塩基対を認識し、さらに一般的な2本鎖配列での3本鎖形成を目指す。マイナーグルーブ結合分子として種々の合成検討により天然物の構造からDNA認識に必要な構造の抽出を検討する。
(1)官能基転移機能を有する人工核酸誘導体の開発
接近効果によってシトシンに対する選択性と高い反応性を達成する設計概念に基づき、2本鎖内でニトロシル基がシトシンの4-アミノ基に転移する反応を設計した。平成15年度は、配列および塩基特異的なニトロシル転移反応と引き続く特異的塩基変換反応に成功した。
(2)3本鎖DNA形成の妨害部分であるTAおよびCG部位の特異的認識分子の開発
新しい特異的認識分子の検索を行うため、ベンゼン環と塩基構造を種々変換し、また立体化学の異性体を含めた多様なWNA化合物を3本鎖形成オリゴヌクレオチドに組み込んで網羅的に検討した。その結果、CG妨害部を選択的に認識し安定化する新規分子を見出すことに成功した。
(3)天然物Chromomycin A3をヒントにした新しいDNA認識分子の開発
Chromomycin A3はMg2+を介して2量体を形成し、(GC)_2部分に結合するユニークな性質のマイナーグルーブ結合分子である。我々はchromomycin A3のアグリコン部構造にヒドロキシアルキル側鎖を持つ化合物がMg2+依存的に強くDNAに結合することを見出した。さらに平成15年には天然物合成を検討し、ほぼ合成経路を確立した。
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[Publications] Nagatsugi F, Sasaki S., Miller P.S., Seidman M.M.: "Site-Specific Mutagenesis by Triple-Helix Forming Oligonucleotides Containing a Reactive Nucleoside Analogue."Nucleic Acids Res.. 31・6. e31 (2003)
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[Publications] Shigeki Sasaki, Yosuke Taniguchi, Ryo Takahashi, Yusuke Senko, Keiichi Kodama, Fumi Nagatsugi, Minoru Maeda: "Selective Formation of Stable Triplexes Including a TA or a CG Interrupting Site with New Bicyclic Nucleoside Analogs (WNA)"J.Amer.Chem.Soc.,516-528(2004). 126(2). 516-528 (2004)
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[Publications] Tanada, Mikimasa, Shibata, Yoshihiro, Maeda, Minoru, Sasaki, Shigeki: "Bipyrrole Derivatives as New DNA-Minor Groove Binders"Heterocycles. 63(1). 29-39 (2004)
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[Publications] Oishi M, Sasaki S, Nagasaki Y, Kataoka K.: "pH-responsive oligodeoxynucleotide (ODN)-poly(ethylene glycol) conjugate through acid-labile beta-thiopropionate linkage : preparation and polyion complex micelle formation"Biomacromolecules. 4(5). 1426-1432 (2003)
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[Publications] Hiroshi Tokiwa, Nobuyuki Sera, Kiyoshi Fukuhara, Hideo Utsumi, Shigeki Sasaki, Naoki Miyata: "Structural activity relationship between Salmonella-mutagenicity and nitro-orientation of nitroazaphenanthrenes"Chemico-Biological Interactions. 146(1). 19-25 (2003)
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[Publications] 佐々木茂貴: "ゲノムケミストリー第2章6,2本鎖DNA形成をトリガーとするシンクロナイゼーション活性化によるクロスリンク反応89-100頁"関根光雄, 斎藤烈編, 講談社サイエンティフィク. 240 (2003)
