2004 Fiscal Year Annual Research Report
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15390014
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
中山 守雄 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (60164373)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原武 衛 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (40325668)
小野 正博 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (80336180)
松田 尚樹 長崎大学, 先導生命科学研究支援センター, 教授 (00304973)
荒野 泰 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90151167)
佐治 英郎 京都大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (40115853)
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| Keywords | アルツハイマー病 / 痴呆 / 神経変性疾患 / 放射性薬剤 / 画像化 / SPECT / PET / フラボン |
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| Research Abstract |
我々は、核医学的手法を用いた、アルツハイマー病患者の脳内老人斑のインビボ画像化を目的として、老人斑アミロイドに選択的結合性を有する新規放射性薬剤の開発を行っている。
昨年度までに、コンゴーレッドおよびチオフラビン-Tの誘導体であるスチルベンおよびベンゾフランの分子骨格が老人斑アミロイド画像化薬剤の開発と有用であることを示した。本年度は、新たな分子骨格としてフラボンを選択し、フラボン骨格に種々の置換基を導入した放射性ヨウ素(I-125)標識フラボン誘導体の設計・合成を行い、インビトロ結合実験によるアミロイドβペプチド凝集体との結合親和性および正常マウスにおける体内放射能動態実験の検討から、フラボン誘導体の老人斑アミロイド画像化薬剤としての有用性について評価を行った。
まず、種々の置換基を導入したフラボン誘導体のブロモ化合物を合成し、Aβ(1-40)凝集体を用いたインビトロ結合実験を行った結果、側鎖が-N(CH_3)_2>-NHCH_3>-OMe>-OHの順で結合親和性は増加し、-N(CH_3)_2体、NHCH_3体、-OMe体は、老人斑アミロイドのインビボ画像化を行うのに十分高い結合親和性を示した。さらに、トリブチルスズを導入後、スズーヨウ素交換反応により、放射性ヨウ素標識化合物を作製した。この放射性ヨウ素標識化合物の正常マウスにおける体内放射能分布を検討した結果、いずれのフラボン誘導体も、既報の放射性ヨウ素標識ベンゾフラン誘導体およびスチルベン誘導体に比べ、投与早期の高い脳移行性とその後の脳からの速やかな放射能消失を示した。これらの結果より、放射性ヨウ素標識フラボン誘導体は、老人斑アミロイドに高い結合性と脳移行性を示し、老人斑の画像化精度の低下を引き起こす脳移行後の非特異的放射能滞留を低減しうる化合物であることが示された。本フラボン誘導体は、放射性ヨウ素標識体以外にも、C-11、F-18標識体への展開も可能であり、今後これら化合物のPET用標識試薬としての有用性についても検討予定である。
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