2005 Fiscal Year Annual Research Report
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15390014
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
中山 守雄 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (60164373)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原武 衛 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (40325668)
小野 正博 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (80336180)
松田 尚樹 長崎大学, 先導生命科学研究支援センター, 教授 (00304973)
荒野 泰 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90151167)
佐治 英郎 京都大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (40115853)
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| Keywords | アミロイド / アルツハイマー病 / 画像診断薬剤 / テクネチウム-99m / フラボン誘導体 / PET / SPECT |
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| Research Abstract |
(1)本年度は、フラボンの基本骨格に種々の置換基と放射性ヨウ素を導入したフラボン誘導体を設計・合成し、さらに有用な老人斑アミロイド画像化のための分子プローブとして応用することを目的に詳細な検討を行った。その結果、インビトロ結合実験において、フラボン誘導体はアミロイド凝集体に高い結合親和性を有すること、さらに、これらのフラボン誘導体は、老人斑の存在しない正常マウスへの投与早期に脳へ移行した後、脳から速やかな消失が観察され、既知の化合物に比べ、アミロイドイメージングプローブとして優れた性質を示すことが明らかになった。また、アルツハイマー病患者の脳切片を用いた検討の結果、フラボン誘体はびまん性老人斑を含む老人斑アミロイドに特異的結合性を有することが確認できた。以上の結果より、放射性ヨウ素標識フラボン誘導体は、有用な老人斑アミロイド画像化のための分子プローブとして機能することが示された。
(2)新たなベンゾフラン誘導体を設計・合成し、その^<11>CH_3標識体について、PET用老人斑アミロイドイメージンク薬剤としての可能性を基礎的に評価した。その結果、この化合物は、アミロイド凝集体に対して高い親和性を示した。また、そのlog P値から、血液脳関門を透過し、脳への移行を十分に期待できる脂溶性を有することが明らかとなった。実際に、この化合物をマウスに投与したところ、投与2分後における脳移行率は高い値を示し、その後、脳から速やかに消失した。アミロイドへの高親和性と正常脳組織からの洗い出しに優れた本化合物はPET用新規アミロイドイメージング薬剤としての応用が期待できる。
(3)^<99m>Tcを導入した老人斑アミロイドイメージング薬剤の開発は、^<99m>Tbが核医学画像診断に最も汎用性の高い放射性核種であることから考え、その意義が大きい。そこで、^<99m>Tcとの錯形成部位として、二座配位子のヒドロキサムアミド基、及び四座配位子のビスヒドロキサムアミド基を導入したベンゾフラン誘導体を設計、合成した。これら配位子から得られる^<99m>Tc錯体は、アミロイド凝集体に結合親和性を示したが、脳への移行性が低く、脳内老人斑アミロイドイメージグへの応用には、脳血液関門の透過性を増大させる必要があるといえる。しかし、今回得られた結果は、金属RIを利用したアミロイド画像化薬剤の開発に有益な情報となると考えられる。
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