2004 Fiscal Year Annual Research Report
ヘリックス性ペプチドの機能面区別化と抗HIV剤への展開
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15390037
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
大高 章 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (20201973)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
玉村 啓和 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (80217182)
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| Keywords | HIV-1 / a-helix / SARS-CoV / 膜融合 / ペプチド / 抗ウイルス剤 |
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| Research Abstract |
本研究では、HIV-1の外皮糖蛋白質であるgp41由来の区分ペプチドが、HIV-1/Cell融合を阻害する点に着目し、gp41由来ペプチドを基盤とした有効な抗HIV剤の開発を行うことを目的とするものである。以下の諸点について検討を加えた。
基本戦略として、(1)gp41分子には3種類の動的分子メカニズムに関与する配列が存在する、(2)各配列を有するペプチドは基本的にα-helixを形成することによりその機能を発揮する、(3)それぞれのα-helixペプチドは、2つのα-helical surfaceに分類可能である、(4)それぞれのα-helical surfeceの機能改変(機能向上、機能削除など)を施したペプチドは抗HIV活性を示すであろう、との認識の下、次のような研究を行った。
6-helix bundle形成をターゲットとした阻害剤の創製 C34分子を基盤分子とし、α-helix形成能、N領域から形成されるα-helical triple strandへの結合能を指標に(X-EE-XX-KK : E=Glu, K=Lys)なるモチーフの5回繰り返しペプチド(SC35EK)がC34を上回る抗HIV活性を示すことを明らかにするとともに、X残基の最適化、モジュール構造の簡略化、ついて検討を加えた。
その結果、SC35EKを基本分子とすることにより、C末端側アミノ酸を削除しても、抗HIV活性が残ることを明らかにした。次いで、この知見をもとに、生体内での安定性が懸念されるKK配列部分についてペプチドイソスターによる置換を行い、一部非ペプチド化に成功した。
さらに、SARS-CoVもHIVと同様の機構により膜融合を成立させている可能性があるので、X-EE-XX-KK conceptを利用した抗SARS-CoVペプチドの創製に成功した。
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