2003 Fiscal Year Annual Research Report
アスパラギン酸プロテアーゼの分子認識に基づく難病治療薬のデザインと開発研究
| Project/Area Number |
15390039
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
|---|
Principal Investigator |
木曽 良明 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 俊正 独立行政法人農業生物資源研究所, 主任研究官
木村 徹 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980)
林 良雄 京都薬科大学, 薬学部, 助教授 (10322562)
|
|---|
| Keywords | 酵素阻害剤 / 分子認識 / ドラッグデザイン / 難病治療薬 / アスパラギン酸プロテアーゼ / HIVプロテアーゼ / プラスメプシン / β-セクレターゼ |
|---|
| Research Abstract |
我々は基質遷移状態概念に基づいて,アスパラギン酸プロテアーゼに属するHIVプロテアーゼ阻害剤のデザインと合成を行い,理想的な遷移状態ミミックとして独創的なヒドロキシメチルカルボニル(HMC)イソステアを見いだし,さらに低分子化にも成功した.これらの低分子HIVプロテアーゼ阻害剤は,次世代抗HIV薬として期待されている.HIVプロテアーゼ阻害剤は画期的な成果を挙げたが,大量投与が必要であること,また副作用および耐性克服など解決すべき問題点が山積みである.
そこでプロテアーゼと阻害剤との相互作用解析に基づいて理想的な遷移状態ミミックであるHMCイソステアを含むジペプチド型HIVプロテアーゼ阻害剤をデザインすることにより,組織移行性の高い低用量抗HIV薬の開発をめざした.さらに,ジペプチド型低分子HIVプロテアーゼ阻害剤は,既存薬耐性ウイルスに効力を示しており,変異のパターンも異なっていることから耐性と副作用の問題点克服の可能性があり,変異酵素と阻害剤の分子認識解析に基づいてデザインを行い,また水溶性プロドラッグ化も行った.
このようなアスパラギン酸プロテアーゼにおける有用な阻害剤設計の方法論を,マラリア原虫増殖に重要な役割を果たすプラスメプシン類,アルツハイマー病に関与が示唆されているアミロイドβ-ペプチドの生成を調節するβ-セクレターゼに応用した.
プラスメプシン阻害剤として、適応型阻害剤のKNI-10006を、β-セクレターゼ阻害剤として、用量依存的に高い活性を示すKMI-358およびKMI-370を合成した。
|
Research Products
(6 results)
-
[Publications] Yoshio Hamada: "Effect of the acyl groups on O→N acyl migration in the water-soluble prodrugs of HIV-1 protease inhibitor"Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 13(16). 2727-2730 (2003)
-
[Publications] Azin Nezami: "High affinity inhibition of a family of Plasmodium falciparum proteases by a designed adaptive inhibitor"Biochemistry. 42(28). 8459-8464 (2003)
-
[Publications] Youhei Sohma: "Development of water-soluble prodrugs of the HIV-1 protease inhibitor KNI-727 : Importance of the conversion time for higher gastrointestinal absorption of prodrugs based on spontaneous chemical cleavage"Journal of Medicinal Chemistry. 46(19). 4124-4135 (2003)
-
[Publications] Daisuke Shuto: "KMI-008, a novel β-secretase inhibitor containing a hydroxymethylcarbonyl isostere as a transition-state mimic : design and synthesis of substrate-based octapeptides"Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 13(24). 4273-4276 (2003)
-
[Publications] Yoshio Hamada: "Water-soluble prodrugs of dipeptide HIV protease inhibitors based on O-N intramolelcular acyl migration : design, synthesis and kinetic study"Bioorganic Medicinal Chemistry. 12(1). 159-170 (2004)
-
[Publications] Tooru Kimura: "KMI-358 and KMI-370, highly potent and small-sized BACE1 inhibitors containing phenylnorstatine"Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 14(6). 1527-1531 (2004)
