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2004 Fiscal Year Annual Research Report

多環芳香族炭化水素受容体を介した内分泌攪乱物質の毒性発現機構の解析

Research Project

Project/Area Number 15390040
Research InstitutionHOKKAIDO UNIVERSITY

Principal Investigator

山崎 浩史  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (30191274)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 藤枝 正輝  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (00344474)
鎌滝 哲也  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00009177)
KeywordsAHR / 多環芳香族炭化水素 / ダイオキシン / CYP1A1 / CYP1B1
Research Abstract

タバコ煙中,ディーゼル排気中に多く含まれる環境汚染物質である多環芳香族炭化水素(PAH)は多環芳香族受容体(AHR)を介して様々な毒性を発現する.しかしながら毒性発現の詳細な機構については不明である.そこで本年度は簡便でかつ一度に何千もの遺伝子発現の変化が解析できるDNAマイクロアレイ法を用いて新規AHR標的遺伝子の同定し,PAHの毒性発現機構を明らかにすることを目的とした.野生型マウスおよびAHRノックアウトマウスにAHRのリガンドである3-methylcholanthrene(MC)を投与し,肝臓から全RNAを調製した.調製したRNAにおける遺伝子の発現変動をDNAマイクロアレイを用いて解析し,新規AHR標的遺伝子の探索を行った.解析の結果,PAHにより発現が抑制される遺伝子としてPPARα標的遺伝子を同定した.このPPARα標的遺伝子の発現抑制にはPAHによるAHRを介したPPARαシグナル伝達の抑制が原因であることを明らかにした.このPPARαシグナル伝達系は脂肪酸分解に関与する遺伝子の発現を制御している因子であるため,マウス肝小葉でのPAHによる脂肪滴の発生には,このシグナル伝達系の阻害が重要であることが示唆された.PAHによる脂質代謝異常や脂肪肝の発生は重要な毒性症状でありながらその原因が全くわかっていなかった毒性であることより,この研究成果はPAHによる脂質代謝異常や脂肪肝の毒性発現機構を解明するための重要な知見であると考えられる.

  • Research Products

    (6 results)

All 2004

All Journal Article (6 results)

  • [Journal Article] Identification of a novel polymorphic enhancer of the human CYP3A4 gene2004

    • Author(s)
      Keiko Matsumura et al.
    • Journal Title

      Mol.Pharmacol. 65(2)

      Pages: 326-334

  • [Journal Article] Effects of the dietary supplements, activated charcoal and copper chlorophyllin, on urinary excretion of trimethylamine in Japanese trimethylaminuria patients2004

    • Author(s)
      Hiroshi Yamazaki et al.
    • Journal Title

      Life Sci. 74(22)

      Pages: 2739-2747

  • [Journal Article] CYP3A5 contributes significantly to CYP3A-mediated drug oxidations in liver microsomes from Japanese subjects2004

    • Author(s)
      Satoshi Yamaori et al.
    • Journal Title

      Drug Metab.Pharmacokinet. 19(2)

      Pages: 120-129

  • [Journal Article] Uridine diphosphate sugar-selective conjugation of an aldose reductase inhibitor(AS-3201) by UDP-glucuronosyltransferase 2B subfamily in human liver microsomes2004

    • Author(s)
      Kenji Toide et al.
    • Journal Title

      Biochem.Pharmacol. 67

      Pages: 1269-1278

  • [Journal Article] Establishment of ten strains of genetically engineered Salmonella typhimurium TA1538 each co-expressing a form of human cytochrome P450 with NADPH-cytochrome P450 reductase sensitive to various promutagens2004

    • Author(s)
      Yoshiyuki Yamazaki et al.
    • Journal Title

      Mutat.Res. 562(1-2)

      Pages: 151-162

  • [Journal Article] Evaluation of CYP2A6 Genetic Polymorphisms as Determinants of Smoking Behavior and Tobacco-related Lung Cancer Risk in Male Japanese Smokers2004

    • Author(s)
      Masaki Fujieda et al.
    • Journal Title

      Carcinogenesis 25(12)

      Pages: 2451-2458

URL: 

Published: 2006-07-12   Modified: 2016-04-21  

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