2005 Fiscal Year Annual Research Report
神経ペプチドPACAP欠損マウスを用いた精神医学的疾患の分子機序の解析
| Project/Area Number |
15390049
|
|---|
| Research Institution | Osaka University |
|---|
Principal Investigator |
橋本 均 大阪大学, 薬学研究科, 助教授 (30240849)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
馬場 明道 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (70107100)
新谷 紀人 大阪大学, 薬学研究科, 助手 (10335367)
|
|---|
| Keywords | PACAP / 遺伝子欠損マウス / 精神行動 / プレパルス抑制 / アンフェタミン / セロトニン / セロトニン1A受容体 / 前頭前皮質 |
|---|
| Research Abstract |
PACAPは神経伝達物質・調節因子など多角的な働きを有する神経ペプチドである。2年度までの研究により、その欠損マウスの表現型として、生後早期の高死亡率、新規環境における多動、新奇探索傾向、異常ジャンプ行動、プレパルス抑制(PPI)を指標とした感覚情報処理機能の発達依存的障害を見い出し、多動がアンフェタミンにより逆説的に鎮静化されること、これがセロトニン5-HT_<1A>受容体依存的であることなども明らかにした。これらの表現型は、注意欠陥多動性障害(ADHD)のアンフェタミン治療効果と少なくとも見かけ上よく類似しており、その機序として5-HT_<1A>受容体シグナル系の関与を初めて示唆するものである(J.Neurosci.Revised manuscripts ubmitted、他に発表)。
最終年度においてはさらに、ヒト精神疾患の分子機序へのアプローチを目的とし、本ペプチドシグナルの高次精神機能の制御様式の解明および創薬標的分子の同定を目指した研究を実施し、以下の各成果を得た。
1.PACAP欠損マウスにおけるPPI障害も低用量(治療域)のアンフェタミンによって逆説的に改善された。この結果は、アンフェタミンなどの刺激薬の認知機能改善作用を反映したものと推定される。
2.神経活動の指標としてのc-Fos陽性神経細胞数は、アンフェタミン投与後、欠損マウスの前頭前皮質で野生型マウスに対して有意に増加していた。
3.PACAPの一塩基多型とヒト精神疾患との関連を解析した結果、統合失調症およびうつ病との有意な関連を認めた。
以上、本研究により、多動・感覚情報処理機能障害などを含むヒト精神障害およびこれら量的形質としての中間表現型や脳機能変化の分子基盤を解析するうえで、PACAP欠損マウスが、病態動物モデルとしての表現型および構成概念上の妥当性を有していること、さらにPACAP遺伝子多型が、統合失調症を含むヒト精神疾患に関連する可能性を初めて見い出すことに成功した。
|
