2003 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
15390051
|
|---|
| Research Institution | Tokyo University of Science |
|---|
Principal Investigator |
玉井 郁巳 東京理科大学, 薬学部, 教授 (20155237)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
前田 智司 東京理科大学, 薬学部, 助手 (60303294)
|
|---|
| Keywords | トランスポーター / 肝毒性 / 胆汁中排泄 / 発現調節機構 / 尿中排泄 / 有機アニオントランスポーター / 有機カチオントランスポーター |
|---|
| Research Abstract |
薬物毒性に関わる因子は様々であるが、本研究では物質の細胞膜輸送に関わる膜タンパク質であるトランスポーターに着目した。トランスポーターを介した薬物毒性は、原因となる薬物自身の体内動態がトランスポーター活性の変動により変化してしまうこと、ならびに薬物が生理的トランスポーター活性を変動させてしまうことの二点のメカニズムがありうる。本研究では、トランスポーターとしてアニオン性化合物輸送に関わるOATPならびに主にカチオン輸送に関わるOCTNに着目した検討を行った。各トランスポーター分子がどのような化合物に対していずれの組織で働くか、さらに各分子の機能特性を明確にしなければ、トランスポーターを介する毒性効果を機構論的に解明できない。
本年度は、OATPファミリーではOATP-BならびにOATP-Cを、OCTNファミリーではOCTN1を対象とした検討を行った。その結果、OCTN1は腎臓の尿細管上皮細胞頂側膜に発現しており、pH依存的な交換輸送によりカチオン性薬物の細胞内から管腔中への排泄に関与することが示された。
OATPについては、OATP-Bが小腸上皮細胞の頂側膜に発現すること、さらにpH依存的にアニオン性薬物を認識・輸送することを見いだした。即ち、管腔内pHがトランスポーター活性に影響を与え、その結果薬物動態も変動することが示唆された。
肝特異的に発現するOATP-Cについては、新たに鎖状の生理活性ペプチドの肝取り込みに働き、その高い肝クリアランスに関与することがわかった。また、最近極めて重篤な肝毒性が問題となっている糖尿病治療薬トログリタゾンとその代謝物の動態にも関与するとともに、それらがOATP活性に影響を及ぼすこともわかった。
以上より、今後はOATPならびにOCTNトランスポーター分子の発現調節機構の詳細な解析が、薬物毒性を考える上で重要なことが示された。
|
-
[Publications] Nozawa, T,.Sugiura, S., Nakajima, M., Goto, A., Yokoi, T., Tsuji, A., Tamai, I.: "Involvement of organic anion transporting polypeptide in the transport of troglitazone sulfate : Implications for understanding troglitazone hepatotoxicity."Drug Metabolism and Disposition. 32. 291-294 (2004)
-
[Publications] Kobayashi, D., Nozawa, T., Imai, K., Nezu, J., Tsuji, A., Tamai, I.: "Involvement of human organic anion transporting polypeptide OATP-B (SLC21A9) in pH-dependent transport across intestinal apical membrane."Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 306. 703-708 (2003)
-
[Publications] Nozawa, T., Tamai, I., Nezu, J., Sai, Y., Tsuji, A.: "Contribution of organic anion transporting polypeptide OATP-C (SLC21A6) to hepatic elimination of opioidpeptide [D-Ala^2, D-Leu^2]enkephalin."Journal of Pharmacy and Pharmacology. 55. 1013-1020 (2003)
-
[Publications] Li Qing, Sai, Y., Kato, Y., Muraoka, H., Tamai, I., Tsuji, A.: "Transporter-mediated Renal Handling of Nafamostat Mesilate."Journal of Pharmaceutical Sciences. 93. 262-272 (2003)
-
[Publications] Nozawa, T., Imai, K., Nezu, J., Tsuji, A., Tamai, I.: "Functional Characterization of pH-Dependent Organic Anion Transporting Polypeptide OATP-B in Human."Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 308. 438-445 (2004)
-
[Publications] Tamai I., Nakanishi T., China K., Kosugi Y., Kobayashi D., Nezu J., Tsuji A.: "Involvement of OCTN1 (SLC22A4) in pH-dependent transport of organic cations."Molecular Pharmaceutics. 1. 57-66 (2004)
