2004 Fiscal Year Annual Research Report
メタンフェタミンによる依存形成および精神毒性の分子機構
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15390080
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
三木 直正 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (40094445)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平 英一 岩手医科大学, 医学部, 教授 (60263240)
郭 哲輝 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (50126570)
田中 秀和 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70273638)
入江 康至 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70303948)
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| Keywords | methamphetamine / gene expression Arc / Arcadline / N-cadherin / MAP2 / synaptic remodeling / stimulant psychosis |
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| Research Abstract |
メタンフェタミンによる精神依存形成や興奮薬精神病の解明のために、メタンフェタミンにより誘導されるArcadlinおよびArc蛋白質をとりあげ、その機能解析を行った。Arcadlinは、カドヘリンファミリーに属する最初期遺伝子である。Arcadlin接着分子が、シナプス形成過程を修飾し、神経ネットワークの再構築に関わっている可能性を見いだした。Arcadlinは合成後、細胞表面のN-cadherinと結合し、それを細胞内に内在化させる。その結果、新たなシナプスの形成が抑制され、シナプスの数が減少することが判明した。逆に,Arcadlinノックアウトマウスの神経細胞ではシナプスの数が増加することを見出した。一方、GFP-Arc融合蛋白質を神経細胞に強制発現させると、MAP2の免疫原性が抑制された。PTD-Arc強制導入系でも、同様のことが観察された。また、ArcがMAP2と直接結合することも示した。電撃痙攣により海馬のArcを増加させると、MAP2の免疫染色性が減することも観察した。以上のことより、ArcadlinとArc蛋白は、樹状突起において、N-cadherinやMAP2と結合し、シナプスのリモデリングや神経回路網の異常をきたし、薬物依存や興奮薬精神病を引き起こす可能性が示唆された。
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