2004 Fiscal Year Annual Research Report
NOによる核酸ニトロ化を介する新しい酸化ストレス生成機構に関する研究
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15390107
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
赤池 孝章 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教授 (20231798)
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| Keywords | NO / 生体内ニトロ化反応 / 8-ニトログアノシン / 抗8-ニトログアノシン抗体 / 細胞保護作用 / レドックスシグナル / 細胞内シグナル伝達 / ヘムオキシゲナーゼ-1 |
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| Research Abstract |
最終年度の研究において、NOによる生体内での核酸ニトロ化反応に関する研究を推進し、8-ニトログアノシンによる新規の細胞内シグナル伝達機構について以下の知見を得た。
(1)各種細胞内でのNO生成に依存した新規修飾塩基8-ニトログアノシンの生体内生成を初めて証明した。さらに、NO生成を介して産生される8-ニトログアノシンは、ユニークな化学的反応性(レドックス活性)を有していることも分かってきた。すなわち、8-ニトログアノシンは、生体内に豊富に存在するNADPH依存性還元酵素、例えば、P450 reductaseやiNOSを含めたすべてのNOSアイソフォーム(血管型eNOS,神経型nNOS)により活性化され、活性酸素産生をもたらすことが明らかになった。興味あることに、NO産生に依存して細胞内に生成する8-ニトログアノシンは、細胞のヘムオキシゲナーゼ-1の発現誘導を介して強い細胞保護作用を示した。よって、宿主細胞の生存シグナルにNO・8-ニトログアノシンによる新たなシグナル伝達経路が存在することが示唆された。
(2)NO→8-ニトログアノシン生成経路に直接関わる新しいシグナル分子として、8-ニトロ-cGMP生成を想定して、8-ニトロ-cGMPの有機合成法を確立し、その特異的抗体の作製に成功した。特に、本年度は、8-ニトロ-cGMPによる細胞内シグナル伝達機構について解析した。その結果、8-ニトロ-cGMPが、cGMPとしての本来のシグナル活性を有するだけでなく、cGMPには認められない、ユニークな生物効果をもたらすことが示された。
以上より、NOが8-ニトログアノシンや8-ニトロ-cGMP生成を介して宿主の生存シグナルを制御することが分かってきた。すなわち、NOによるグアニンのニトロ化が、全く新しいシグナル伝達機構として、重要な生理的機能を担う可能性が示唆された。
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