2004 Fiscal Year Annual Research Report
上皮細胞の分化増殖におけるCOX-2とmPGESの作用の解明
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15390127
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| Research Institution | KYOTO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
大島 正伸 京都大学, 医学研究科, 助教授 (40324610)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大島 浩子 京都大学, 医学研究科, 研究員(科学技術振興)(常勤形態) (80362515)
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| Keywords | 胃癌 / 炎症 / COX-2 / mPGES-1 / マクロファージ / Toll-like receptor / プロスタグランジン / トランスジェニックマウス |
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| Research Abstract |
プロスタグランジン合成酵素である誘導型のCOX-2は、アラキドン酸を基質としてPGH_2を合成し、同じく誘導型酵素であるmPGES-1により、PGE_2へと変換される。これまでの報告により、胃癌組織ではCOX-2とmPGES-1双方の発現が誘導されており、産生されるPGE_2が腫瘍発生に重要な役割を果たしていると考えられた。本研究では、胃粘膜上皮で転写活性のあるK19遺伝子プロモーターを用いて、COX-2とmPGES-1の双方を発現するトランスジェニックマウス(K19-C2mE)を作出し、胃粘膜上皮の分化増殖におけるPGE_2の作用を解析した。K19-C2mEマウスの腺胃には加齢にともない過形成性腫瘍が発生した。腫瘍病変には好中球やリンパ球浸潤をともなう炎症反応がみとめられたが、抗生物質の投与により胃内の除菌を行なうと炎症病変は消失し、同時に腫瘍病変も退縮した。したがって、細菌感染に起因した炎症反応が粘膜上皮細胞の増殖を亢進したと考えられた。K19-C2mEマウスの胃内細菌数は野生型と変化がないが、粘膜固有層には著しいマクロファージ浸潤の亢進が認められ、抗生物質により炎症反応が抑制されても浸潤は残っていた。そこで、単球系細胞株であるRAW264を用いた解析を行なった結果、恒常的に発現するケモカインCXCL14に対するマクロファージの走化性を、PGE_2が亢進することを明らかにした。おそらく生体内でもPGE_2とCXCL14が相互作用していると考えられた。さらに胃粘膜上皮細胞の初代培養を用いた解析により、粘膜外の細菌が胃粘膜上皮細胞のToll-like受容体4(TLR4)を介してマクロファージを活性化している可能性が示唆された。以上の結果により、COX-2とmPGES-1の発現誘導は、マクロファージの浸潤と活性化を介して上皮細胞の増殖を亢進することが明らかとなった。
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