ほ乳類における老化制御機構:インスリン/IGF-1抑制とカロリー制限との相違

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15390128
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 下川 功 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (70187475)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山座 治義 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (30336151) ; 千葉 卓哉 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (40336152)
• Keywords: 老化 / 長寿 / カロリー制限 / インスリン / 成長ホルモン / インスリン様成長因子 / ストレス応答 / エネルギー代謝

Research Abstract

1:実験動物の維持と各研究者への供給:施設内においてGH-IGF-1抑制ラット、カロリー制限ラット、対照ラットを維持し、各分担研究者へ実験動物(6ヶ月齢)を供給した。
2.インスリン/IGF-1シグナル伝達系および他のシグナル伝達系の検討:実験動物に糖負荷を行い、免疫沈降/免疫ブロットにて、インスリン受容体のリン酸化を肝組織において定量した。カロリー制限ラット、GH-IGF-1抑制ラットでは、糖負荷後血中インスリンが上昇しなかったが、インスリン受容体のリン酸化はカロリー制限ラットだけが、対照ラット、GH-IGF-1抑制ラットに比べ低かった。よって、カロリー制限下では、GH-IGF-1系抑制とは異なり、インスリン感受性が増加するとともに、インスリン非依存性グルコース代謝系が活性化することが示唆された。プロテオーム解析を用い、現在、インスリン非依存性経路の解析を行っている。
3.ストレス応答:エンドトキシン投与後の肝逸脱酵素血中濃度、病理組織の検索から、カロリー制限、GH-IGF-1仰制いずれも傷害の程度が抑制されることを明らかにした。このメカニズムのひとつとして、転写因子PPAR-α(peroxysomal proliferator activator receptor-alpha)とそれに制御されるいくつかの遺伝子発現を検討したが、カロリー制限、GH-IGF-1抑制による特異的な変化はみとめなかった。DNAアレイを用いた網羅的遺伝子解析では、輿味深いことに、カロリー制限に特有な発現変化は少なかった。現在、ストレス下におけるNF-kB、AP-1、HIFなどのレドックス感受性転写因子とそれに制御される遣伝子、蛋白質発現について解析している。
4.ミトコンドリアにおけるエネルギー代謝、酸化的ストレス解析:エネルギー代謝を制御するAMPK(AMP-activated protein kinase)のリン酸化動態を中心に解析を進めている。

Research Products

• [Publications] Yamaza H他: "A transgenic dwarf rat model as a tool for the study of calorie restriction and aging"Exp Gerontol. 39. 269-272 (2004)
• [Publications] Tanaka K他: "Aging increases DNase gamma, an apoptosis-related endonuclease, in rat liver nuclei : effect of dietary restriction"Exp Gerontol. 39. 195-202 (2004)
• [Publications] Shimokawa I他: "Lifespan extension by reduction of the growth hormone-insulin-like growth factor-1 axis : relation to caloric restriction"FASEB J. 17. 1108-1109 (2003)